Diskusjon
Det viktigste funnet i denne studien er en malformasjonsrate på 4,5 % hos barn av kvinner som bruker antiepileptika under graviditeten. Dette tilsvarer resultatet i en britisk studie (10), mens det i andre studier er funnet både høyere og lavere rate (11) – (14). Ifølge Medisinsk fødselsregister var malformasjonsraten hos barn født av alle norske kvinner i 2011 2,6 % (9).
Tallene er imidlertid ikke helt sammenliknbare, ettersom malformasjonsraten i registeret er basert på antall misdannelser som blir oppdaget før barnet utskrives fra fødeavdelingen, mens EURAP-registreringen først avsluttes når barnet er fylt ett år. Noen misdannelser fanges verken opp før eller rett etter fødselen. 24 % av misdannelsene i vårt materiale ble først oppdaget i løpet barnets første leveår. En sammenlikning med Medisinsk fødselsregister blir dermed mer korrekt når man ekskluderer de åtte barna med misdannelser som ble oppdaget i løpet av det første leveåret. Da blir malformasjonsraten hos de antiepileptikaeksponerte barna 3,4 %.
At rundt en firedel av misdannelsene blir oppdaget i løpet av det første leveåret, ble vist også i en australsk studie (15). Og at misdannelsesraten øker ved bruk av mer enn ett antiepileptikum i svangerskapet, er også funnet av andre (1, 10, 11, 16).
Vårt norske materiale er for lite for å kunne evaluere den teratogene risikoen knyttet til de enkelte preparatene. Imidlertid har foreløpige resultater fra EURAP-studien internasjonalt og fra andre tilsvarende registre vist at den største risikoen for misdannelser er knyttet til bruk av valproat (7, 10) – (14).
Per juni 2010 hadde man i EURAP samlet 5 366 graviditeter der kvinnene hadde brukt monoterapi av enten lamotrigin, karbamazepin, valproat eller fenobarbital. Den samlede malformasjonraten blant disse var 6,0 %. For alle de fire medikamentene økte risikoen med økende doser. Lavest risiko hadde de som brukte under 300 mg lamotrigin (2,0 %, n = 836) og de som brukte under 400 mg karbamazepin (3,4 %, n = 148). Størst risiko for misdannelser hos barna hadde kvinner som brukte over 1 500 mg valproat (24,2 %, n = 99) og kvinner som brukte over 150 mg fenobarbital (13,7 %, n = 51). Risikoen var dessuten firedoblet dersom det forekom misdannelser i familien (OR = 4,4 (95 % KI 2,06 – 9,23), p = 0,0001) (7).
Noe overraskende fant man at folatbruk også var forbundet med lett økt risiko (OR = 1,4 (95 % KI 1,02 – 1,82), p = 0,035). Dette kan trolig forklares med at det var en overvekt av kvinner med høy risiko for misdannelser som tok folat (confounding by indication).
Den økte risikoen ved bruk av polyterapi versus monoterapi er særlig tydelig dersom valproat er involvert (10, 16).
Selv om registerstudier har flere potensielle feilkilder og resultatene derfor må tolkes med varsomhet, er det likevel rimelig å forsikre dagens kvinner som må bruke antiepileptika i svangerskapet at sjansen for å få et friskt barn er på rundt 95 %.
Hos enkelte kvinner med lette epilepsier er det vår anbefaling at man bør vurdere å trappe ned, helt eller delvis, antiepileptikabruken før en planlagt graviditet. Hvis dette ikke er forsvarlig, bør man tilstrebe lavest mulig dose og helst bruk av monoterapi. Samtidig er det viktig å huske at også anfall kan være skadelig for fosteret, særlig generelle krampeanfall.
Serumkonsentrasjonen av flere antiepileptika, for eksempel lamotrigin, levetiracetam og okskarbazepin, faller betydelig under en graviditet trass i uendret dose (17, 18). Særlig hos disse kvinnene er det viktig å følge serumkonsentrasjonen og eventuelt justere dosene dersom fallet overstiger 25 – 30 %. Vi viser for øvrig til de norske retningslinjene for behandling av kvinner med epilepsi (19).
Hos kvinnene med epilepsi ble det foretatt flere keisersnitt enn det som er landsgjennomsnittet. Dette er trolig relatert til at noen frykter anfall i tilslutning til fødselen, og disse fødslene blir ofte ansett som risikofødsler. De aller fleste kvinner med epilepsi bør kunne føde vaginalt (20).
Det har vært diskutert om barn eksponert for antiepileptika i svangerskapet har en lett økt risiko for redusert intrauterin vekst (21). Vi fant at barna i vårt materiale hadde en fødselsvekt som var tilnærmet lik fødselsvekten til barn registrert i Medisinsk fødselsregister (9). At kvinnene i vårt materiale i gjennomsnitt var vel to år eldre enn kvinnene i Medisinsk fødselsregister, kan muligens ha gitt en lett økt risiko for misdannelser.
Kvinner med epilepsi har lavere fødselsrate enn kvinner uten epilepsi (22, 23). Det er sannsynligvis sammensatte grunner til dette. Både epilepsitypen, anfallene (særlig temporallappsanfall), antiepileptika, årsaken til epilepsien og psykososiale faktorer kan bidra (22) – (24). Blant kvinnene i vårt materiale var det et relativt høyt antall svangerskap etter assistert befruktning, noe som kan indikere nedsatt fertilitet.
Aborttallene er vanskelige å vurdere, spesielt spontanabortene, ettersom det her antas å være store mørketall. I en studie fra India fant man at risikoen for spontanabort hos kvinner som brukte antiepileptika var høyere (4 %) enn hos kontrollkvinnene (2 %), og den var høyere ved bruk av valproat (8 %) enn ved bruk av andre antiepileptika (1 – 6 %) (25).
Andelen dødfødte barn og barn som døde perinatalt (n = 14) var høyere i vårt materiale enn i befolkningen for øvrig (1,7 % versus 0,39 %) (4). Dette er i tråd med resultater fra tidligere studier (26).