Diskusjon
Kliniske studier har vist at diuretika og β-blokkere påvirker glukosemetabolismen mer enn ACE-hemmere/AII-reseptorblok-kere/kalsiumblokkere og kan øke forekomsten av diabetes (11, 13, 14, 19, 21). Likevel kom gamle og nye antihypertensiver gjennomgående likt ut i fem av seks forsøk når det gjaldt kardiovaskulære hendelser (11, 13, 19, 21).
Disse studiene inkluderte et betydelig antall diabetikere – fra vel 5% til 35%. For diabetespasientene var det i to av fire studier lik effekt på det primære endepunktet for konvensjonelle antihypertensiver og ACE-hemmere/AII-reseptorblokkere (13, 16), mens det i de øvrige to var resultater i favør av de sistnevnte medikamenter (15, 17). For diabetespasientene kom de konvensjonelle antihypertensivene og kalsiumblokkerne likt ut i alle de fire studiene (13, 16, 19, 20).
En australsk studie er blitt tatt til inntekt for at ACE-hemmere (for det meste enalapril) er bedre enn diuretika (for det meste hydroklortiazid) for eldre hypertonikere (18, 24). Imidlertid må man være varsom med generalisering på basis av denne studien – fordi det var bare hos menn det var færre kardiovaskulære hendelser, ikke hos kvinner, og fordi slaghyppigheten var høyest hos dem som brukte ACE-hemmer.
Tiazidene er de siste par tiårene blitt møtt med skepsis, og man har satt spørsmålstegn ved bruk av disse medikamentene hos pasienter med forstyrrelser i glukosemetabolismen. Ikke desto mindre er tiazidene i denne perioden i uttalt grad blitt testet i kontrollerte kliniske forsøk. Det har vært rekruttert en betydelig andel pasienter med diabetes, og trolig et enda høyere antall personer med metabolsk syndrom. Det høye gjennomsnittnivået for kroppsmasseindeks (BMI) – 28–30 kg/m² – i de refererte studiene (11–17), (17, 20, 21) understøtter denne antakelsen. Ut fra pasientsammensetningen kunne man forvente at de konvensjonelle antihypertensivene ville komme dårlig ut, resultatmessig har det motsatte vært tilfellet. I UKPDS-studien, der man kun inkluderte diabetespasienter, ble disse behandlet med enten β-blokkeren atenolol eller ACE-hemmeren kaptopril (25). Medikamentene forebygde makrovaskulære komplikasjoner like effektivt.
Hvordan kan de gunstige resultatene av de konvensjonelle antihypertensivene forklares? Virkningen på glukosemetabolismen kan ha blitt misforstått. Økningen av blodglukosenivået var ikke stor med de dosene som i dag anbefales for behandling av hypertensjon, verken i forhold til placebo eller i forhold til andre antihypertensiver (0,2 til 0,4 mmol/l) (13, 22, 26, 27). Eksempelvis økte blodglukosenivået i ASCOT-BPLA-studien hos amlodipin-/perindoprilbehandlede fra 6,24 mmol/l til 6,39 mmol/l og hos atenolol-/bendroflumetiazidbehandlede fra 6,24 mmol/l til 6,59 mmol/l, en forskjell på 0,2 mmol/l (22). Graden av glukoseøkning må også holdes opp mot hvordan diagnosen diabetes stilles. Gjennomgående er det i de kliniske studiene ufullstendig rapportert hva som er grunnlaget for å sette diagnosen «nyoppstått diabetes». Kravet om to fastende blodglukoseverdier over grenseverdien synes sjelden å være oppfylt.
En dikotomisering av pasientene er heller ikke alltid hensiktsmessig når risiko skal vurderes. Risikoen for kardiovaskulære hendelser øker gradvis med økende glukosenivå i befolkningen – ikke bare hos pasienter med diabetes, men også hos individer med glukosenivå innen normalområdet (28, 29). Blodsukkerverdiene i en befolkning må ses som et kontinuum, og grensene for diagnosen diabetes type 2 er i noen grad vilkårlig fastsatt, hvilket også illustreres av at terskelen for å stille diagnosen er senket fra fastende blodsukker ≥ 7,8 mmol/l til ≥ 7,0 mmol/l (30).
En medikamentell økning av blodglukosenivået med i gjennomsnitt et par tideler mmol/l i kliniske studier vil føre til at innen store grupper vil noen flere pasienter oppfylle diabeteskriteriene. Dersom resonnementene fra populasjonsstudier anvendes, skulle dette innebære en liten økning i kardiovaskulær risiko for gruppene med lett økning av glukosenivået. Slike slutninger kan ikke uten videre trekkes. Det kan stilles spørsmål ved om medikamentinduserte lette endringer i fastende blodglukose medfører risikoendring på linje med det man ser ved livsstilsbetinget eller heriditært endret glukosemetabolisme. Resultatene av de omtalte kliniske forsøkene gjør det berettiget at spørsmålet reises. Vi mangler kunnskap på dette feltet, men i en langtidsstudie over 14 år var det hos pasienter med diabetes assosiert med klortalidon ikke noen signifikant økning av kardiovaskulære hendelser, og disse pasientene hadde bedre prognose enn dem med preeksisterende diabetes (31).
Ved doseøkning med diuretika er effekten på blodsukkernivået og andre metabolske variabler bratt, men den er temmelig flat når det gjelder antihypertensive effekter (32, 33). Derfor er de tiaziddoser som benyttes i dag, langt lavere enn dem som ble brukt noen tiår tilbake.
Atenolol, som overveiende har vært brukt i de refererte β-blokkerstudiene, er sannsynligvis ikke noe ideelt komparatormedikament. Andre β-blokkere – propranolol og metoprolol – har i mindre grad vært testet i blodtrykksstudier, men tendensen er at de har kommet bedre ut enn atenolol (7, 34, 35). Dette må has in mente når studiene vurderes.
En gjennomgående konklusjon fra flere studier er at det er blodtrykksreduksjonen per se som er det viktigste (12, 25, 36)-(41). Dette er også budskapet fra Blood Pressure Lowering Treatment Trialists´ Collaboration (42, 43). Hva angår diabetespasienter, er gruppens konklusjon at det ikke er bevis for at en spesiell klasse antihypertensiver er bedre enn andre i forebygging av makrovaskulære komplikasjoner. Alle medikamentene kan være aktuelle som førstelinjebehandling (42, 44).
Disse synspunktene er også grunnlaget for de kliniske retningslinjene som er utformet i de senere år (39, 40), men med angivelse at de ulike medikamentklassene kan antas å ha spesielle fortrinn der det har oppstått komplikasjoner eller der det foreligger spesifikke typer komorbiditet (40). Når det gjelder diabetikere, er det enighet om at blodtrykket skal reduseres til < 130/80 mm Hg (29, 39, 40, 45).
Nye tilnærminger og nye medikamentkombinasjoner er blitt brukt i nylig publiserte studier. ADVANCE-studien inkluderte pasienter med diabetes, uavhengig av blodtrykksnivå, til behandling med kombinasjonen indapamid (et tiazidliknende diuretikum, ikke registrert i Norge) og perindopril (ACE-hemmer) eller til placebo (46). Risikoen for kardiovaskulære hendelser og død ble signifikant redusert i behandlingsgruppen. I HYVET-studien (Hypertension in the Very Elderly Trial) ble hypertensjonspasienter over 80 år behandlet med indapamid, om nødvendig med tillegg av perindopril, eller placebo, og det var redusert antall kardiovaskulære hendelser i behandlingsgruppen (47). I ACCOMPLISH-studien ble en fast kombinasjon av benazepril (ACE-hemmer) og amlodipin sammenliknet med benazepril og hydroklortiazid – med signifikant bedre resultat for førstnevnte kombinasjon i behandling av hypertensive pasienter (48). Samlet sett viser disse studiene blant annet at diuretika, i første rekke indapamid, fortsatt er medikamenter som testes ut i forskningsfronten.
Med tilgang på nye medikamentgrupper ville man kanskje ha ventet at tiazider og β-blokkere ville blitt mindre brukt. Dette er ikke tilfellet, og i Norge er særlig tiazider i økende grad blitt anvendt i blodtrykksbehandlingen, som enkeltmedikament og i kombinasjon (49). Økningen startet flere år før tiazidvedtaket i 2004, der myndighetene anbefalte tiazider som førstevalg ved hypertensjon. Fordelen med kombinasjon av flere medikamenter er i økende grad erkjent (50). Faktisk inngår kombinasjonen med tiazider i nær halvparten av tilfellene hvor AII-reseptorblokkere brukes i Norge (49).
Store kliniske forsøk har vist at tiazider og β-blokkere forsvarer plassen som viktige antihypertensiver. Forståelse og oppfatning av de metabolske effektene er blitt mer nyansert. Medikamentene gir små endringer i blodglukosenivået. De siste årenes kraftige økning i bruken av tiazider, både som enkeltmedikament og i kombinasjon med ACE-hemmere/AII-reseptorblokkere, tyder på at leger finner at dette er velegnede medikamenter i blodtrykksbehandlingen.