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La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una patología causada por la infección y destrucción de los oligodendrocitos por parte del poliomavirus JC, generalmente en circunstancias de inmunosupresión celular profunda –infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tratamiento con fármacos biológicos...– [1]. Sin embargo, en la bibliografía se han descrito casos asociados a ciertas patologías (trastornos hematológicos, enfermedades autoinmunes…) [2-4] en las que no existe clara inmunosupresión, e incluso constan casos en pacientes definidos como inmunocompetentes [5,6]. A continuación, se describen dos casos de pacientes que desarrollaron una LMP a pesar de no poder objetivarse una inmunosupresión celular evidente en su organismo.
Caso 1. Mujer de 70 años con antecedentes de hipertensión arterial, dislipidemia y leucemia linfática crónica, estadio A1 de Rai-Binet, diagnosticada cinco años antes y que nunca había recibido tratamiento. La paciente consultó en primer lugar por un cuadro de debilidad en la extremidad superior izquierda y disartria de inicio aparentemente brusco. Se le realizó una tomografía computarizada (TC) craneal que mostró una pequeña hipodensidad en el tálamo izquierdo y un estudio vascular (eco-Doppler de troncos supraaórticos-TC) sin hallazgos de interés. El cuadro se orientó inicialmente como ictus isquémico de perfil lacunar. La paciente volvió a consultar un mes más tarde por progresión de la clínica, por lo que se decidió su ingreso para estudio.
La exploración clínica al ingreso mostró una paciente con bradipsiquia, paresia faciobraquiocrural izquierda sin alteración objetivable de la sensibilidad, disartria leve y disfagia a sólidos y líquidos. Se realizaron las siguientes exploraciones complementarias:
Analítica sanguínea: linfocitosis ya conocida (30.000 células/µL). Serologías de VIH y Treponema pallidum negativas. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para Tropheryma whipplei negativa.
Resonancia magnética cerebral: afección de la sustancia blanca subcortical y profunda de forma bilateral sugestiva de LMP.
Estudio del líquido cefalorraquídeo: mínima hiperproteinorraquia (59 mg/dL). PCR positiva para el virus JC (el resto de virus fue negativo). El estudio citológico fue compatible con un proceso inflamatorio linfocitario, sin objetivarse un componente clonal en el inmunofenotipado.
Dado el contexto clínico de la paciente, se consideró que la leucemia linfática crónica era la causa predisponente, por lo que se realizaron determinaciones de inmunoglobulinas, recuento de subtipos linfocitarios y determinación de su funcionalidad sin poder objetivarse una causa clara del déficit inmunitario pudiera corregirse. Se descartó el tratamiento de su patología hematológica y se inició tratamiento con 30 mg de mirtazapina como uso compasivo [7]. Evolucionó desfavorablemente y falleció a los tres meses del diagnóstico de la enfermedad.
Caso 2. Mujer de 69 años con antecedentes de linfoma marginal esplénico indolente que nunca recibió tratamiento, así como mutación del gen BRCA-2 que le ha condicionado múltiples neoplasias (mama, ovario). Fue diagnosticada en el último año de un cáncer de colon por el que había finalizado recientemente (un mes antes) quimioterapia con FOLFOX. La paciente consultó por debilidad progresiva de las extremidades izquierdas y disartria que se inició 1-2 semanas después de la finalización del tratamiento quimioterápico. El examen físico mostró una paciente con bradipsiquia, cuadrantanopsia superior izquierda, y hemiparesia e hipoestesia en los miembros izquierdos, disartria inteligible y disfagia. Se realizaron las siguientes exploraciones complementarias:
Analítica general: sin hallazgos de interés. Serologías de VIH, T. pallidum y Borrelia burgdorferi negativas. PCR para T. whipplei negativa. Anticuerpos antineuronales negativos.
Estudio del líquido cefalorraquídeo: bioquímica sin alteraciones. Citología e inmunofenotipado negativos. PCR negativas para herpesvirus y virus JC. Anticuerpos antineuronales negativos.
Resonancia magnética cerebral: afección de la sustancia blanca bilateral con predominio en la región frontoparietal derecha y occipital bilateral.
Tomografía por emisión de positrones-TC de cuerpo entero: hipometabolismo cortical y cerebeloso difuso, sin alteraciones sugestivas de patología tumoral.
Electroencefalograma: signos disfuncionales de expresión difusa, predominantes en el hemisferio derecho.
Inicialmente, dado el antecedente de neoplasia y tratamiento quimioterápico reciente, se consideraron como principales posibilidades diagnósticas el síndrome de encefalopatía posterior reversible y la encefalitis autoinmune. Se inició tratamiento con corticoterapia y rehabilitación, con lo que la paciente experimentó una mejoría parcial.
En los meses siguientes, la paciente mostró progresión clinicorradiológica, por lo que al haberse realizado un cribado de otras causas durante el ingreso previo, se consideró la LMP como opción diagnóstica más probable. Se repitió la detección del virus JC en el líquido cefalorraquídeo, con resultado negativo, así como la determinación de anticuerpos antineuronales y una nueva tomografía por emisión de positrones-TC, sin alteraciones. Dada la alta sospecha, se recurrió a un laboratorio externo para una nueva PCR de virus JC, que resultó positiva (6.131 copias/mL). Ante este resultado, y dado el avanzado estado de la patología, se inició tratamiento con 30 mg de mirtazapina; la paciente falleció en el mes siguiente al diagnóstico.
La LMP es una patología grave cuyo tratamiento se basa en la recuperación del sistema inmune para controlar la infección, ya que en la actualidad no se dispone de ninguna terapia dirigida efectiva contra el virus [8,9]. El diagnóstico diferencial es extenso, y es necesario valorar de forma combinada la historia natural, la neuroimagen y la demostración de la presencia del virus (mediante estudio del líquido cefalorraquídeo o incluso biopsia del sistema nervioso central) para alcanzar un diagnóstico preciso [10]. En general, se asocia a déficits graves de la función inmunitaria, por lo que su diagnóstico en pacientes sin inmunosupresión evidente implica una gran dificultad.
Respecto a los casos descritos, en el caso 1 es probable que el desarrollo de la enfermedad se debiera a su patología de base por la producción de linfocitos disfuncionales que predisponen a la aparición de complicaciones infecciosas. En el caso 2 existen varios factores (neoplasia sólida activa, enfermedad hematológica y tratamiento quimioterápico reciente) que se han relacionado con el desarrollo de LMP. Por ello, es probable que ambas pacientes presentaran una disfunción de la inmunidad celular que facilitara la proliferación del virus y la progresión de la infección.
Es probable que este tipo de presentaciones atípicas se produzcan en un contexto de alteración inmune de tipo cualitativo, difícil de demostrar con las técnicas de las que disponemos en la actualidad. Recientemente se ha descrito que el déficit de producción de interferón γ y ciertas alteraciones del gen BAG3 podrían ser factores implicados en el desarrollo de LMP en pacientes definidos clásicamente como inmunocompetentes [11], lo cual abre puertas a nuevas aproximaciones para el diagnóstico y el tratamiento de esta patología.
El objetivo de este trabajo es recordar que la inmunosupresión grave no constituye un criterio necesario para el desarrollo de la LMP y que es importante su inclusión sistemática en el diagnóstico diferencial de patologías subagudas con afectación de la sustancia blanca. Un diagnóstico precoz permitiría un mayor conocimiento de su historia natural, así como profundizar en los mecanismos responsables de facilitar la actividad del virus de cara a desarrollar terapias eficaces en los casos en los que no puede reforzarse la inmunidad del individuo.
Bibliografía
↵1. Tan CS, Koralnik IJ. Progressive multifocal leuko-encephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet Neurol 2010; 9: 425.
↵2. Gheuens S, Pierone G, Peeters P, Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy in individuals with minimal or occult immunosuppression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 247.
↵3. Amend KL, Turnbull B, Foskett N, Napalkov P, Kurth T, Seeger J. Incidence of progressive multifocal leuko-encephalopathy in patients without HIV. Neurology 2010; 75: 1326.
↵4. Di Pauli F, Berger T, Walder A, Maier H, Rhomberg P, Uprimny C, et al. Progressive multifocal leuko-encephalopathy complicating untreated chronic lymphatic leukemia: case report and review of the literature. J Clin Virol 2014; 60: 424-7.
↵5. Zucker BE, Stacpoole SR. Progressive multifocal leuko-encephalopathy in the absence of immunosuppression. J Neurovirol 2018; 24: 119-22.
↵6. Grewal J, Dalal P, Bowman M, Kaya B, Otero JJ, Imitola J. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient without apparent immunosuppression. J Neurovirol 2016; 22: 683-7.
↵7. Elphick GF, Querbes W, Jordan JA, Gee GV, Eash S, Manley K, et al. The human polyomavirus, JCV, uses serotonin receptors to infect cells. Science 2004; 306: 1380.
↵8. Verma S, Cikurel K, Koralnik IJ, Morgello S, Cunningham-Rundles C, Weinstein ZR, et al. Mirtazapine in progressive multifocal leukoencephalopathy associated with polycythemia vera. J Infect Dis 2007; 196: 709.
↵9. Brickelmaier M, Lugovskoy A, Kartikeyan R, Reviriego-Mendoza MM, Allaire N, Simon K, et al. Identification and characterization of mefloquine efficacy against JC virus in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1840.
↵10. Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, Davis L, Koralnik IJ, Sejvar JJ, et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology 2013; 80: 1430-8.
↵11. Van der Kolk NM, Arts P, Van Uden IW, Hoischen A, Van de Veerdonk FL, Netea MG, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in an immuno-competent patient. Ann Clin Transl Neurol 2016; 3: 226-32.
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