С момента первого описания микроорганизмов в 1676 г. Левенгуком и введения термина "микроб" (фр. microbe, от греч. μικρός - малый и βίος - жизнь) Литтре в 1878 г. вопрос о роли микробиома (бактерий, археи, грибов и вирусов) в жизнедеятельности человеческого организма не теряет своей актуальности.
Микробиом человека представляет собой совокупность микроорганизмов, которые находятся на поверхности слизистых оболочек и кожи, помогая выполнять важные функции, включающие поглощение питательных веществ, регулирование иммунной системы и защиту от проникновения патогенных микроорганизмов. Хотя эти микробные сообщества населяют весь организм, состав каждого сообщества варьирует от места и зависит от множества факторов.
I. Sekirov и соавт. в 2010 г. показали важность взаимодействия разных представителей микробиоты человека с метаболизмом хозяина, отметив, что каждый член бактериального сообщества занимает свою нишу в общем биохимическом обмене человека [1]. Таким образом, важность сбалансированного взаимодействия микробиоты и организма не вызывает сомнения.
В ходе множества исследований, изучавших роль микроорганизмов в развитии и поддержании разнообразных патологических процессов у человека, уже доказана роль микробиома в патогенезе атеросклероза, системного воспалительного ответа, аллергии и не только [1-4].
В настоящее время вопрос о патогенезе онкологических заболеваний и разработка подходов к их терапии и профилактике крайне важны. Особый интерес вызывают новые теории, в том числе о значимости микробиома как этиологического фактора.
О бактериальной природе рака задумывались еще в XVIII в., когда было выдвинуто предположение о том, что рак легких возникает в местах рубцевания тканей после перенесенного туберкулезного поражения, указав на Mycobacterium tuberculosis как на возможную причину карциномы. Впоследствии Р. Вирхов отметил высокую частоту рака мочевого пузыря у пациентов, инфицированных Schistosoma haemotobium [5-7].
В настоящее время возможности изучения состава и свойств микробных сообществ расширились вследствие применения высокотехнологичных методик диагностики, поэтому данные о микробиоме кишечника как об одном из самых больших биотопов наиболее интересны. Известно, что число бактерий в кишечнике примерно в 10 раз превышает число всех клеток в организме человека, а микробиом содержит больше генетического материала, чем сам хозяин. Определено, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) взрослого человека содержится примерно 1012 микроорганизмов в 1 мл содержимого, достигая 2,5-3,0 кг, и они представлены ̃1000 видов. В последних работах показано, что это число может быть гораздо больше: по крайней мере 1800 родов и 15-36 тыс. видов бактерий [8]. Здоровый микробиом ЖКТ обычно населен 5 основными бактериальными типами: Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria, Proteobacteria и Fusobacteria.
Микробиота представляет собой сложный метаболический "орган", который способен не только извлекать калории из компонентов пищи, но и выделять различные биологически активные вещества - от короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и газов до антибиотиков и нейромодуляторов. В число метаболических функций, выполняемых микробиотой, входит анаэробная ферментация углеводов с образованием КЦЖК и таких метаболитов, как фенольные соединения, амины, аммиак, нитрозосоединения и индолы. Доказано влияние микроорганизмов на экспрессию генов, пролиферацию и дифференциацию кишечного эпителия, опосредованный синтез витаминов [9].
В эксперименте на мышах было показано, что в отсутствие микробиоты животные более чувствительны к инфекциям, у них отмечалось снижение васкуляризации стенки кишечника, удлинение ворсинок кишечного эпителия из-за атрофии крипт и уменьшение скорости его обновления, снижение энзиматической переваривающей активности, продукции цитокинов, уровня сывороточных иммуноглобулинов и числа внутриэпителиальных лимфоцитов, а также уменьшение толщины мышечного слоя [10].
Ожидаемо, что в последние годы особое внимание стало уделяться изучению роли кишечной микробиоты в канцерогенезе [11].
В большинстве исследований изучению подвергаются не только видовые особенности микробиома, но и метаболиты, продуцируемые индигенной микрофлорой толстой кишки, в частности КЦЖК, оказывающие многофакторное влияние на физиологию клеток. Одна из наиболее важных КЦЖК - масляная кислота, или бутират, способствующий поддержанию кишечного гомеостаза и функционированию колоноцита. Было показано, что бутират приводил к ингибированию процессов пролиферации, индукции апоптоза в культуре злокачественных клеток при реализации определенных биохимических процессов [12-14].
Л.В. Матвеева, изучив количественный и качественный состав микробиоты кишечника у больных раком желудка, определила нарушение состава аэробной и анаэробной микробиоты кишечника: резкое угнетение бифидо- и лактобактерий, типичных кишечных палочек, увеличение частоты высеваемости и количества клостридий, клебсиелл, протея, коагулазопозитивных стафилококков, дрожжеподобных грибов рода Candida [15].
М.Д. Ардатская изучила содержание КЦЖК в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) и в кале, показав, что у больных раком толстой кишки выявляются специфические изменения КЦЖК в СОТК в зависимости от локализации, степени дифференцировки и глубины прорастания опухолью кишечной стенки, сопоставимые с изменениями в кале [16].
Кроме того, известно, что бактерии могут повреждать ДНК хозяина непосредственно с помощью генотоксинов, таких как колибактин, продуцируемый некоторыми штаммами Escherichia coli, или косвенно, способствуя активации реактивных окислительных веществ [17]. С.О. Кочкина и соавт. указывают, что развитию колоректального рака может способствовать потеря барьерной функции поверхностного эпителия, приводящая к индуцированию комменсальными бактериями воспаления, способствующего образованию опухолей. Кроме того, авторы указывают, что бактерии, несущие генотоксические маркеры, способствуют накоплению генетических повреждений в эпителиальных клетках кишечника; в свою очередь, изменения в составе бактерий или их метаболизме регулируют процесс развития опухоли [18].
С учетом вышеописанного особый интерес представляет изучение других микробиомных ниш, в частности особенностей микробиома женских репродуктивных органов и канцерогенеза [19].
Значимость микробиома, а именно вирусных поражений в развитии рака шейки матки, известно достаточно давно, однако какую роль играет собственный микроценоз в развитии рака эндометрия, яичников и вульвы, до сих пор не совсем понятно [20].
W. Gao и соавт. показали связь между микробиомом влагалища и цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Было указано, что микробиом, характеризующийся преобладанием L. crispatus, чаще характерен для здоровых женщин, тогда как только обнаружение Lactobacillus iners ассоциировано с раком шейки матки в сочетании с вирусом папилломы человека (ВПЧ), а также с более тяжелыми поражениями при ВПЧ-носительстве [21, 22].
Хотя основную роль в патогенезе рака эндометрия (РЭ) играет гиперэстрогения, существует очевидная связь между РЭ и воспалительными заболеваниями органов малого таза. В связи с этим следует указать на важную роль бактериального вагиноза и хронического воспаления [23-25].
M.R.S. Walther-Antуnio и соавт. (2016) с помощью полногеномного секвенирования проанализировали образцы тканей репродуктивных органов больных раком, гиперплазией эндометрия и доброкачественными новообразованиями матки, требующими проведения гистерэктомии.
Было показано, что микробиомы влагалища, шейки матки, маточных труб и яичников имели значимые отличия (р<0,001) и характеризовались существенными структурными сдвигами при наличии рака и гиперплазии, в отличие от доброкачественных новообразований. Выделены несколько таксонов, наиболее часто встречающихся при РЭ: Firmicutes (Anaerostipes, ph2, Dialister, Peptoniphilus, Ruminococcus и Anaerotruncus), Spirochaetes (Treponema), Actinobacteria (Atopobium), Bacteroidetes (Bacteroides и Porphyromonas) и Proteobacteria (Arthrospira). Указывалось, что особое значение имело одновременное присутствие Atopobium vaginae и некультивируемого представителя Porphyromonas spp. (99% P. somerae) - это было связано со степенью выраженности заболевания, особенно в сочетании с высоким рН влагалища (>4,5) [26].
Таким образом, нарушение микробиома влагалища может быть косвенным фактором риска развития РЭ, этот же механизм может иметь определенное влияние в развитии рака яичников (РЯ) [27, 28].
S. Banerjee и соавт. (2017) провели обширное исследование онкобиома при РЯ и определили уникальную сигнатуру микробиома при этой патологии. Цель исследования заключалась в скрининге образцов РЯ и контрольных образцов с использованием матрицы панпатогенов (PathoChip) в сочетании с секвенированием следующего поколения. Результаты показали роль отдельных групп вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных сигнатур с высокой значимостью в изученных образцах [29].
Nuno R. Nen и соавт. (2019) показали статистически значимую связь наличия РЯ и определенного варианта шеечно-влагалищной микробиоты [30].
B. Zhou и соавт. (2019) при помощи высокопроизводительного секвенирования изучили разнообразие и насыщенность микробиоты в образцах тканей РЯ и обнаружили ее значимое уменьшение по сравнению с тканями, полученными в зоне дистального отдела маточной трубы. Авторы отмечают увеличение выявляемости ассоциации Proteobacteria/Firmicute; по их мнению, это может быть связано с канцерогенезом при РЯ. Кроме того, исследователи провели транскриптомный сиквенс, который статистически различался при РЯ и в нормальных тканях дистального отдела фаллопиевой трубы. Вызвало интерес обнаружение высокой экспрессии 84 генов, ассоциированных с воспалением. В связи с полученными результатами авторы выдвинули теорию, что микробный состав является новым фактором риска, он может включать инициацию и прогрессирование РЯ через влияние и регулирование локальной иммунной микросреды в области маточных труб [31].
Таким образом, изучение взаимосвязи между изменениями количественного и качественного состава микробиома репродуктивных органов с канцерогенезом крайне интересно, хотя механизмы, лежащие в ее основе, еще не полностью понятны. Более того, оценка потенциала использования микробиома в качестве биомаркера рака репродуктивных органов на ранних стадиях, а также возможность применения микроорганизмов в качестве лечебного средства для повышения иммунного, усиления противоопухолевого ответа и улучшения прогноза у таких больных крайне перспективны.
Литература
1. Sekirov I., Russell S.L.,Antunes L.C., Finlay B.B.Gut microbiota in health and disease // Physiol. Rev. 2010. Vol. 90, N 3. P. 859-904. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00045.2009.
2. Bukowska H., Pieczul-Mroz J., Jastrzebska M., Cheis-towski K. Naruszewicz M. Decrease in fibrinogen and LDL-cholesterol levels upon supplementation of diet with Lactobacillus plantarum in subjects with moderately elevated cholesterol // Atherosclerosis. 1998. Vol. 137, N 2. P. 437-438. DOI: https://doi.org/10.1016/s0021-9150(97)00283-9.
3. Shimizu K., Ogura H., Goto M. et al. Altered gut flora and environment in patients with severe SIRS // J. Trauma. 2006. Vol. 60, N 1. P. 126-133. DOI: https://doi.org/10.1097/01.ta.0000197374.99755.fe.
4. McKeever T.M., Lewis S.A., Smith C. et al. Siblings, multiple births, and the incidence of allergic disease: a birth cohort study using the West Midlands general practice research database // Thorax. 2001. Vol. 56, N 10. P. 758-762. DOI: https://doi.org/10.1136/thorax.56.10.758.
5. Onuigbo W.I. Some nineteenth century ideas on links between tuberculous and cancerous diseases of the lung // Br. J. Dis. Chest. 1975. Vol. 69. P. 207-210. DOI: https://doi.org/10.1016/0007-0971(75)90081-9.
6. Virchow R. Die krankhaften Geschwulste. Berlin : August Hirshwald, 1863.
7. Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Зоров С.Д. и др. Микробиота и митобиота. Поставив знак равенства между митохондрией и бактерией (обзор) // Биохимия. 2014. Т. 79, № 10. С. 1252-1268.
8. Харченко Е.П., Соловьев И.А. Микробиота, иммунная система и колоректальный рак // Онкологическая колопроктология. 2017. Т. 7, № 4. С. 11-19.
9. Корниенко Е.А. Современные представления о взаимосвязи ожирения и кишечной микробиоты // Педиатр. 2013. Т. 4, № 3. С. 3-4.
10. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101, N 44. P. 15 71815 723. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0407076101.
11. Helmink B.A., Khan M.A.W., Hermann A., Gopalakrish-nan V., Wargo J.A. The microbiome, cancer, and cancer therapy // Nat. Med. 2019. Vol. 25, N 3. P. 377-388. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0377-7.
12. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Mag-rini V, Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest // Nature. 2006. Vol. 444, N 7122. P. 1027-1031. DOI: https://doi.org/10.1038/nature05414.
13. Tennyson C.A., Friedman G. Microecology, obesity, and probiotics // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2008. Vol. 15, N 5. P. 422-427. DOI: https://doi.org/10.1097/MED.0b013e328308dbfb.
14. Бондаренко В.М., Рыбальченко О.В., Ерофеев Н.П. Роль кишечной микробиоты в обмене холестерина и рециркуляции желчных кислот // Лечение и профилактика. 2013. № 3 (7). С. 65-73.
15. Матвеева Л.В., Мосина Л.М. Состояние микробиоты кишечника у больных раком желудка // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015. № 2 (114). С. 95.
16. Ардатская М.Д. Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты в патогенезе, диагностике и профилактике колоректального рака // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 3 (139). С. 13-21.
17. Gagnaire A., Nadel B., Raoult D., Neefjes J., Gorvel J.P. Collateral damage: insights into bacterial mechanisms that predispose host cells to cancer // Nat. Rev. Microbiol. 2017. Vol. 15, N 2. P. 109-128. DOI: https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.171.
18. Кочкина С.О., Гордеев С.С., Мамедли З.З. Влияние микробиоты человека на развитие колоректального рака // Тазовая хирургия и онкология. 2019. Т. 9, № 3. С. 11-17.
19. taniewski P., Ilhan Z.E., Herbst-Kralovetz M.M. The microbiome and gynaecological cancer development, prevention and therapy // Nat. Rev. Urol. 2020. Vol. 17, N 4. P. 232-250. DOI: https://doi.org/10.1038/s41585-020-0286-z.
20. Cheng H., Wang Z., Cui L. et al. Opportunities and challenges of the human microbiome in ovarian cancer // Front. Oncol. 2020. Vol. 10. P. 163. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00163.
21. Gao W., Weng J., Gao Y., Chen X. Comparison of the vaginal microbiota diversity of women with and without human papillomavirus infection: a cross-sectional study // BMC Infect. Dis. 2013. Vol. 13. P. 271.
22. Pathak S., Wilczynski J.R., Paradowska E. Factors in oncogenesis: viral infections in ovarian cancer // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, N 3. P. 561. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12030561
23. Ness R.B., Kip K.E., Hillier S.L. et al. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microflora and pelvic inflammatory disease // Am. J. Epidemiol. 2005. Vol. 162, N 6. P. 585-590. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwi243.
24. Sharma H., Tal R., Clark N.A., Segars J.H. Microbiota and pelvic inflammatory disease // Semin. Reprod. Med. 2014. Vol. 32, N 1. P. 43-49. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0033-1361822.
25. Champer M., Wong A.M., Champer J. et al. The role of the vaginal microbiome in gynaecological cancer // BJOG. 2018. Vol. 125, N 3. P. 309-315. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.14631.
26. Walther-Antynio M.R., Chen J., Multinu F. et al. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer // Genome Med. 2016. Vol. 8, N 1. P. 122. DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-016-0368-y.
27. Thomas R.M., Jobin C. The microbiome and cancer: is the "oncobiome" mirage real? // Trends Cancer. 2015. Vol. 1, N 1. P. 24-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2015.07.005.
28. Mert I., Walther-Antonio M., Mariani A. Case for a role of the microbiome in gynecologic cancers: clinician’s perspective // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018. Vol. 44, N 9. P. 1693-1704. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13701.
29. Banerjee S., Tian T., Wei Z. et al. The ovarian cancer oncobiome // Oncotarget. 2017. Vol. 8, N 22. P. 36 22536 245. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.16717.
30. Nene N.R., Reisel D., Leimbach A. et al. Association between the cervicovaginal microbiome, BRCA1 mutation status, and risk of ovarian cancer: a case-control study [published correction appears in Lancet Oncol. 2019. Vol. 20, N 9. P. e468] [published correction appears in Lancet Oncol. 2019. Vol. 20, N 10. P. e559] // Lancet Oncol. 2019. Vol. 20, N 8. P. 1171-1182. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30340-7.
31. Zhou B., Sun C., Huang J. et al. The biodiversity composition of microbiome in ovarian carcinoma patients // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 1691. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-38031-2.