Application of cardiovascular risk scales to identify carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) – распространенное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов, которым страдают до 0,5–2% населения [1]. Коморбидность оказывает неблагоприятное влияние на течение и прогноз РА [2, 3], а сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее распространенными и социально значимыми сопутствующими заболеваниями [4, 5] и основной причиной преждевременной летальности при РА [6, 7].

Традиционные факторы сердечно-сосудистого риска (ССР), такие как курение, сахарный диабет (СД), гипертония, дислипидемия и ожирение, оказывают значимое влияние на развитие ССЗ у пациентов с РА [8]. Однако помимо традиционных кардиоваскулярных факторов риска (ФР) важное место занимают РА-ассоциированные (нетрадиционные) ФР: активность РА, длительность РА, серопозитивность по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [9].

К основным традиционным шкалам риска ССЗ относят: Framingham Risk Score [10], Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) [11], Reynolds Risk Score (RRS) [12] и Алгоритм, разработанный Американским колледжем кардиологов/Американской кардиологической ассоциацией в 2013 г. (ACC/AHA 2013) [13].

Шкала SCORE [11] разработана на основе крупных европейских когортных исследований. Эта модель оценивает 10-летний риск первого фатального события, связанного с атеросклерозом (инфаркт миокарда – ИМ, инсульт, аневризма аорты), и рассчитывается с учетом возраста, пола, привычек курения, общего холестерина (ОХС) и систолического артериального давления пациента. В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR) для прогнозирования ССР для пациентов с РА следует использовать модифицированный индекс SCORE (mSCORE), который рассчитывается посредством умножения SCORE на коэффициент 1,5.

Шкала RRS [12] оценивает 10-летний суммарный риск развития ССЗ (ИМ, инсульт, аневризма аорты), а также риск смерти от ССЗ. При расчете данной шкалы учитываются такие ФР, как отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым осложнениям, а также высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ), что в конечном итоге улучшает качество прогнозирования суммарного ССР по сравнению с расчетом по шкалам Framingham Risk Score и SCORE [14].

Указанные шкалы протестированы на пациентах с РА, и все они показали недостаточную прогностическую ценность, приводящую к недооценке кардиоваскулярного риска у этой категории больных [15, 16].

Стратификация пациентов с РА в соответствии с риском ССЗ до сих пор остается сложной проблемой, особенно в случаях с низким или промежуточным ССР. Продолжается поиск эффективных инструментов стратификации риска ССЗ, специфичных для пациентов с РА [16, 17]. Разработаны три шкалы (ASSIGN, QRISK3, ERS-RА), при расчете которых учитывается само заболевание – РА.

Шкала риска Assessing Cardiovascular Risk to Scottish Intercollegiate Guidelines Network/SIGN to Assign Preventative Treatment (ASSIGN) [18], разработанная на основе репрезентативной базы данных в Шотландии, также оценивает 10-летний ССР, включая смерть от ССЗ, или диагноз ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярную болезнь при выписке из больницы, или вмешательство на коронарной артерии. Помимо учета традиционных ФР система оценки ASSIGN включает индекс социального статуса, с помощью которого могут учитываться социальные градиенты болезни.

Шкала риска QRISK (алгоритм QRESEARCH Cardiovascular Risk Algorithm) [19, 20] разработана на основании данных общемедицинской практики в Великобритании и оценивает 10-летний риск ССЗ, включая ИМ, ИБС, инсульт. Оцениваемыми ФР стали возраст, пол, курение, систолическое артериальное давление (САД), соотношение холестерина (ХС) к ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), курение, индекс массы тела (ИМТ), семейный анамнез ИБС, социальный статус и терапия антигипертензивными средствами. Проверка валидности шкалы проводилась в той же популяции, на которой шкала разработана, что является основным недостатком данной шкалы. Калькулятор QRISK3 в отличие от предыдущих шкал QRISK и QRISK2 рассматривает РА как отдельный ФР ССЗ и включает в себя больше ФР развития ССЗ (хроническое заболевание почек, мигрень, прием глюкокортикоидов – ГК, системная красная волчанка, тяжелые психические заболевания, эректильная дисфункция и т.д.) [21].

Калькулятор расширенной оценки ССР при РА Expanded Risk Score in RA (ERS-RA) [22] рассчитан в 2015 г. с использованием данных из реестра Консорциума исследователей ревматологии Северной Америки (CORRONA). Особенностью калькулятора ERS-RA является включение в оценку риска ССЗ таких специфических для РА характеристик, как длительность, активность РА, функциональная недостаточность, прием ГК. Ранее показано, что учет РА-ассоциированных (нетрадиционных) ФР может вносить значительный вклад в улучшение качества прогнозирования сердечно-сосудистых событий при РА [22]. Основные параметры, входящие в шкалы, суммированы в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристики основных калькуляторов ССР

Table 1. Characteristics of main cardiovascular risk (CVR) calculators

Характеристика калькуляторов	SCORE	RRS	ASSIGN	QRISK3	ERS-RA
Возраст, лет	40–70	45–80	30–74	25–84	20–80
Пол/ курение	+	+	+	+	+
Семейный анамнез ССО		+	+	+
САД, мм рт. ст.	+	+	+	+
Гипотензивная терапия				+	+
ХС	+	+	+		+
ХС ЛПВП		+	+
ОХС/ЛПВП				+
ИМТ				+
СРБ, мг/л		+
Этническая принадлежность				+
Низкий социально-экономический статус			+	+
СД				+	+
Активность, продолжительность РА/mHAQ/ГК					+

 

Для прогнозирования повышенного риска ССЗ наряду со шкалами применяется ультразвуковая оценка толщины комплекса интима–медиа (КИМ) сонной артерии, что является безопасным, неинвазивным и экономичным методом раннего выявления атеросклероза [23]. Считается, что атеросклеротические бляшки (АСБ) сонных артерий являются суррогатным маркером ИБС и используются для превентивной оценки риска ССЗ [23, 24]. А внедрение толщины КИМ в интегрированные показатели кардиоваскулярного риска значительно улучшает стратификацию ССР по сравнению с традиционными калькуляторами у пациентов без РА [24, 25].

Определение наиболее точной шкалы риска ССЗ, прогнозирующей атеросклеротическое поражение сонных артерий, поможет более качественно выявлять пациентов с высоким ССР на основе оценки традиционных и нетрадиционных кардиоваскулярных ФР при РА.

Цель исследования – оценить ССР и проанализировать его связь с выявлением раннего атеросклеротического поражения сонных артерий у больных РА.

Материалы и методы

В исследование включены 109 пациентов с РА (91 женщина и 18 мужчин) в возрасте от 45 до 60 лет, не имеющих ССЗ. Диагноз РА установлен согласно критериям Американской коллегии ревматологов/EULAR 2010 г. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включались лица, имеющие ИБС, ИМ, инсульт, хроническую сердечную недостаточность, СД, тяжелые хронические заболевания (онкологические, почечную и печеночную недостаточность), с уровнем ХС крови ≥8ммоль/л и АД≥180/110 мм рт. ст.

Большинство (86%) пациентов – женского пола, медиана возраста составила 52 [48; 54] года, продолжительности РА – 120 [36; 204] мес. Ранняя стадия РА зафиксирована у 12 (11%), развернутая – у 75 (69%), поздняя – у 22 (20%) больных. Большинство (69) больных имели умеренную активность заболевания: DAS28 – 4,7 [3, 5; 5, 6] балла, CDAI 21 [14; 29] балла, Health Assessment Questionnaire (HAQ) 1,25 [0, 875; 1, 75]; 82% больных серопозитивны по РФ, 71% – по АЦЦП.

При включении в исследование 54% больных получали метотрексат (медиана дозы 20 [15; 27] мг/нед), 12% – лефлуномид (20 мг/сут), 12% – сульфасалазин (2000 мг/сут), 40% – ГК (медиана дозы 4 [2; 8] мг/сут), 44% – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). На момент включения в исследование пациентам не проводилась терапия генно-инженерными биологическими препаратами и статинами. Общая характеристика пациентов с РА представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Характеристика больных РА

Table 2. Characteristics of patients with rheumatoid arthritis (RA)

Показатель	Пациенты (n=109)
Возраст, годы	52 [48; 54]
Пол, ж/м, n (%)	91 (86)/18 (14)
Длительность заболевания, мес	120 [36; 204]
Стадия:
• ранняя, n (%)	12 (11)
• развернутая, n (%)	75 (69)
• поздняя, n (%)	22 (20)
Внесуставные проявления, n (%)	49 (45)
DAS28, баллы	4,7 [3, 5; 5, 6]
РФ+, %	82
АЦЦП+, %	71
CDAI, баллы	21 [14; 29]
HAQ	1,25 [0, 875; 1, 75]
Терапия БПВП, %	78
Метотрексат, %	54
Лефлуномид, %	12
Сульфасалазин, %	12
Прием ГК, %	40
Прием НПВП, %	44

 

Всем пациентам проведена оценка традиционных ФР ССЗ. Для расчета суммарного ССР использованы шкалы SCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3, ERS-RА, прогнозирующие 10-летний риск развития ССЗ и кардиоваскулярной летальности. При расчете по шкале SCORE использовалась поправка (×1,5), рекомендованная EULAR для больных РА.

Исследование сонных артерий проводилось на ультразвуковой системе Esaote MyLab Twice (Италия). Атеросклеротическое поражение сонных артерий оценивали по обнаружению АСБ – локальному увеличению толщины КИМ≥1,2 мм.

Концентрации ХС, ХС ЛПВП, триглицеридов (ТГ) определяли стандартными ферментативными методами, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП=ХС-ТГ/5-ХС ЛПВП; индекс атерогенности (ИА) – по формуле: ИА (у.е.)=(ОХС-ЛПВП)/ЛПВП. Уровень СРБ, IgM-РФ в сыворотке крови измеряли иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN Pro Spec (Siemens, Германия). Концентрацию АЦЦП определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческого набора фирмы AxisShield (Великобритания).

Концентрацию интерлейкина (ИЛ)-6 в сыворотке крови измеряли при мультиплексном анализе с помощью технологии XMAP на анализаторе Bio-Plex 200 (Bio-Rad, США).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 12 и SPSS 14.0. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [25; 75-й перцентили]). Для сравнения частот качественных признаков в группах применялся критерий χ². При сравнении групп использовали непараметрический критерий Манна–Уитни, корреляционный анализ проводили методом ранговой корреляции Спирмена. Для определения прогностической ценности оптимального порогового уровня показателя применяли ROC-анализ, для анализа связи между несколькими независимыми и зависимой переменной – метод логистической регрессии. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты

У больных РА, не имеющих ССЗ, выявлена высокая частота традиционных ФР: АГ зарегистрирована у 79 (73%), дислипидемия – у 74 (68%) больных, избыточная масса тела – у 58 (53%), отягощенная наследственность по ССЗ – у 47 (43%) и курение – у 42 (39%) пациентов (рис. 1).

 

Рис. 1. Частота традиционных ФР у больных РА.

Fig. 1. Frequency of conventional RF in RA patients.

 

У 60% пациентов с РА наблюдалось сочетание трех, у 25% – двух традиционных ФР.

По шкале mSCORE высокий риск развития ССО (mSCORE≥5 до 10%) выявлен у 5 (5%) пациентов, умеренный (≥1 до 5%) – у 60 (55%), низкий (<1%) – у 44 (40%) больных.

Оценка суммарного риска развития ССО по шкале RRS продемонстрировала наличие высокого риска (RRS≥20%) у 5 (5%) пациентов с РА, умеренного (≥5 до 20%) – у 44 (40%), низкого (<5%) – у 60 (55%) больных РА.

Риск развития ССО по шкале ASSIGN расценивали как высокий (ASSIGN≥20%) у 15 (14%) пациентов, низкий (<20%) – у 94 (86%) пациентов с РА.

По шкале QRISK3 высокий риск развития ССО (QRISK3≥20%) выявлен у 7 (6%) пациентов, низкий (<20%) – у 102 (94%) пациентов с РА.

Риск развития ССО по шкале ERS-RA оценен как высокий (ERS-RA≥7,5%) у 41 (38%) пациента, низкий (<7,5%) – у 68 (62%) пациентов с РА. Распределение больных РА по степени риска каждой шкалы представлено в табл. 3.

 

Таблица 3. Сравнительная оценка ССР у пациентов РА по шкалам, n (%)

Table 3. Comparative assessment of CVR in patients with RA by scales, n (%)

	mSCORE	RRS	ASSIGN	QRISK3	ERS-RA
Высокий риск	5 (5)	5 (5)	15 (14)	7 (6)	41 (38)
Умеренный риск	60 (55)	44 (40)	х	х	х
Низкий риск	44 (40)	60 (55)	94 (86)	102 (94)	68 (62)
Примечание: х – градаций умеренного риска в данных шкалах нет.

 

При проведении ультразвуковой допплерографии сонных артерий АСБ выявлены у 33 (30%) из 103 больных. АСБ сонных артерий определялись чаще у мужчин (48%) по сравнению с женщинами (28%, р=0,049), с одинаковой частотой у пациентов с различными стадиями и активностью РА.

Обнаружена корреляция значений толщины КИМ со всеми калькуляторами ССР mSCORE (R=0,50), RRS (R=0,40), ASSIGN (R=0,40), QRISK3 (R=0,36), ERS-RA (R=0,26), р<0,05 во всех случаях, а также с возрастом (R=0,41; р=0,04), уровнем ОХС (R=0,23; p=0,01), САД (R=0,26; p=0,02), диастолическим артериальным давлением – ДАД (R=0,33; p=0,03), уровнем скорости оседания эритроцитов (R=0,26; p=0,04), ИЛ-6 (R=0,65; р=0,01).

Для дальнейшего анализа пациенты разделены в зависимости от наличия АСБ сонных артерий. Первую группу составили 33 больных с АСБ сонных артерий, вторую – 77 пациентов без АСБ сонных артерий. Выявлен более высокий ССР по шкалам mSCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3 и тенденция к его повышению по ERS-RA (p=0,06) у больных РА с АСБ сонных артерий по сравнению с пациентами без АСБ сонных артерий (табл. 4).

 

Таблица 4. ССР у больных РА с и без АСБ сонных артерий

Table 4. CVR in RA patients with and without ASP in the carotid arteries

Шкалы ССР	АСБ есть (n=33)	АСБ нет (n=70)	p
mSCORE	2,1 [2, 1; 8, 6]	1,0 [0, 6; 1, 8]	<0,001
RRS	5 [4; 11]	3 [2; 6]	0,002
ASSIGN	14 [11; 20]	12 [8; 14]	<0,01
QRISK3	7,2 [6, 5; 16, 2]	6,7 [4, 1; 10, 4]	0,02
ERS-RA	7,4 [5, 0; 15, 5]	5,5 [4, 2; 8, 9]	0,06

 

Для изученных калькуляторов риска построены ROC-кривые (рис. 2), рассчитаны их чувствительность и специфичность в прогнозировании атеросклеротического поражения сонных артерий у больных РА (табл. 5).

 

Таблица 5. Чувствительность и специфичность калькуляторов mSCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3, ERS-RА в прогнозировании атеросклеротического поражения сонных артерий у больных РА

Table 5. Sensitivity and specificity of the mSCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3, ERS-RA calculators in predicting atherosclerotic lesions of the carotid arteries in patients with RA

Параметр	Площадь под кривой	Доверительный интервал 95%	p	Точка разделения	Чувствительность, %	Специфичность, %
mSCORE	0,75	0,65–0,85	0,001	1,5	73	67
RRS	0,69	0,58–0,79	0,002	4,5	64	63
ASSIGN	0,67	0,56–0,78	0,007	12,5	64	56
QRISK3	0,64	0,53–0,75	0,02	6,7	73	49
ERS-RA	0,61	0,50–0,73	0,06	5,5	67	50

 

Рис. 2. ROC-кривые калькуляторов mSCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3, ERS-RА.

Fig. 2. ROC curves of mSCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3, ERS-RA calculators.

 

Обсуждение

Стратификация ССР при РА – заболевании с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – представляет серьезную проблему [26]. Шкалы ССР, одобренные для населения в целом, часто недооценивают кардиоваскулярный риск у больных РА [5, 27].

В нашей работе у больных РА без ССЗ выявлена высокая распространенность традиционных ФР. При этом высокий ССР по традиционным шкалам (mSCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3) обнаружен только у 5–14% больных. В то же время применение алгоритма ERS-RA позволило выявить высокий кардиоваскулярный риск у 38% пациентов с РА.

Аналогичные результаты получены в исследованиях других авторов [28, 29]. Так, F. Cacciapaglia и соавт. [29] установили большее число больных с высоким ССР при расчете ERS-RA (46%) по сравнению с калькуляторами SCORE, RRS, QRISK3 (5–13%). Напротив, в исследовании B. Wahlin и соавт. [30] использование алгоритма ERS-RA у больных с высокой активностью РА не выявило различий с другой традиционной шкалой ACC/AHA 2013.

Примечательно, что в работе F. Cacciapaglia и соавт. [29] через 5 лет наблюдения риск ССЗ, рассчитанный по шкалам SCORE и RRS, не изменился, по QRISK3 – увеличился независимо от активности РА в отличие от ERS-RA, расчет которой выявил значимое снижение ССР у больных с ремиссией/низкой активностью заболевания.

В исследовании прогностической ценности калькуляторов ССР (Framingham Risk Score, QRISK2, SCORE, RRS, PCE, ERS-RA и Italian Progetto CUORE score) обнаружено, что шкала ERS-RA наряду с другими шкалами недооценивает кардиоваскулярный риск при РА [27]. Стратификацию риска не улучшило включение нетрадиционных ФР, связанных с заболеванием (CDAI, mHAQ, длительность РА и доза ГК), и биомаркеров [(СРБ, IgM-РФ, АЦЦП, окисленные ЛПНП и N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида В-типа (N-terminal fragment of brain natriuretic peptide progenitor, NT-proBNP)]. Авторы предлагают вместо перекалибровки общих алгоритмов ССР уделять больше внимания разработке новых моделей и определению новых предикторов ССЗ при РА.

В связи с этим повышается роль суррогатных маркеров ССЗ, к которым в первую очередь относят атеросклеротическое поражение сонных артерий. Исследования свидетельствуют, что АСБ сонных артерий являются чувствительными предикторами сердечно-сосудистых событий и смерти в общей популяции [23, 24] и у больных РА [31, 32].

Высокая распространенность субклинического атеросклероза у пациентов с РА показана в ряде исследований [33, 34]. АСБ сонных артерий диагностированы у 21–46% [35–37], по нашим данным, – у 30% больных. Причем проявления бессимптомного атеросклероза сонных артерий выявлены у больных РА с низким ССР [35].

Зависимость показателя КИМ от традиционных факторов ССР (пол, возраст, ИМТ, уровень САД и ДАД) продемонстрирована в ряде исследований [35, 37, 38]. Выявленные нами ассоциации толщины КИМ сонных артерий с уровнями скорости оседания эритроцитов и ИЛ-6 соответствуют результатам других работ [39–41]. Хорошо изучено влияние воспалительных маркеров на активацию иммунных клеток и развитие эндотелиального повреждения, лежащего в основе атеросклеротического процесса [42, 43], выявлена экспрессия ИЛ-6 и его рецепторов в зонах сосудистого русла, наиболее подверженных атеросклеротическому поражению [44].

Однако ультразвуковая допплерография сонных артерий не всегда выполнима в реальной клинической практике. В этих случаях врачи полагаются на алгоритмы риска ССЗ.

В нашем исследовании показано, что калькуляторы ССР mSCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3 в равной степени могут прогнозировать риск атеросклероза у больных РА. Оптимальное соотношение специфичности и чувствительности продемонстрировано для шкалы mSCORE. По данным A. Corrales и соавт. [45] для каждого увеличения ССР mSCORE на 1% вероятность наличия бляшек увеличивалась в 1,22 раза.

Сравнительная оценка ERS-RA с традиционными калькуляторами ССР у пациентов с РА в нашей и других работах [46] не показала каких-либо преимуществ данной шкалы в диагностике субклинического атеросклероза сонных артерий.

Заключение

Калькуляторы mSCORE, RRS, ASSIGN, QRISK3 в равной степени прогнозируют атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных РА. Оптимальное соотношение специфичности и чувствительности показано для шкалы mSCORE. Стратификация риска ССЗ у больных РА должна включать оценку толщины КИМ сонных артерий. Для идентификации риска развития ССЗ у больных РА наиболее информативными являются вычисление mSCORE и определение толщины КИМ сонных артерий.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Исследование выполнено в рамках поискового научного исследования «Ревматоидный артрит и коморбидная патология: диагностика и персонифицированная терапия» (номер темы 0397-2020-0002/номер государственной регистрации АААА-А20-120040190015-5), Технология стратификации сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом.

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

All authors were involved into conducting of the research and preparing of the manuscript. All authors accepted the final version of the manuscript. The authors received no fees.

Список сокращений

About the authors

Elena V. Gerasimova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: gerasimovaev@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5815-561X

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. системных ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Tatiana V. Popkova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: gerasimovaev@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5793-4689

д-р мед. наук, зав. лаб. системных ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Daria A. Gerasimova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: gerasimovaev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4958-0400

мл. науч. сотр. фак-та фарм-экономики

Russian Federation, Moscow

Svetlana I. Glukhova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: gerasimovaev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4285-0869

канд. физ.-мат. наук, ст. науч. сотр. лаб. медико-социальных проблем ревматологии

Russian Federation, Moscow

Evgeny L. Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: nasonov@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИ ревматологии ревматологии им. В.А. Насоновой», проф. ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» 

Russian Federation, Moscow; Moscow

Aleksander M. Lila

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: gerasimovaev@list.ru

д-р мед. наук, проф., дир. ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files