Einfluß der Modellwahl auf die Zuverlässigkeit der Schätzung pharmakokinetischer Parameter

Abstract

Die Schätzung pharmakokinetischer Parameter der Absorption, Distribution und Elimination stellt einen wesentlichen Schwerpunkt der Pharmakokinetik dar. Dabei wird die Validität der Schätzung durch das Zusammenwirken adäquater Modellierung und geeigneter statistischer Methodik bestimmt. Diese Arbeit untersucht deshalb die Bewertung eines durch Modellmißspezifikation hervorgerufenen systematischen Fehlers auf die Parameterschätzung in der Pharmakokinetik. Dazu werden Beispiele von Absorptions- und Dispositionssystemen vorgestellt, die mit bisheriger Methodik nicht korrekt analysiert werden konnten. Zur Beschreibung der Absorption modifizierter Arzneiformen wurde die Inverse Gauss-Verteilung (IG) als geeignetes Modell validiert. Sie besitzt zwei (pharmakokinetisch direkt interpretierbare) Parameter, die die Geschwindigkeit und Form von Absorptionsprozessen charakterisieren. Durch Gegenüberstellung der IG mit der traditionell angewendeten Exponentialverteilung wurde ihre Auswirkungen u.a. auf die statistische Effizienz von Bioäquivalenzuntersuchungen ermittelt. Es ergab sich, dass nur die so genannten "Intercept-Metiken" Veränderungen in der Form des Absorptionsprozesses erkennen können. Zur Charakterisierung des Dispositionssystems wurde ein Ganzkörpermodell verwendet, dass die zu Grunde liegenden Verteilungs- und Eliminationsprozesse auf Organebene beschreiben kann. An Hand dreier Anästhetika wurden theoretische Konsequenzen der Pharmakonausbreitung abgeleitet. In den anschließenden Untersuchungen zur Regressionsanalyse von Konzentrations-Zeit-Verläufen ergab sich, dass die bisher verwendeten Wichtungsverfahren nicht nur zur Verringerung des Einflusses zufälliger Fehler verwendet werden können, sondern auch eine systematische Modellmiss-spezifikation teilweise ausgleichen können. Darüber hinaus erwiesen sich auch Regressionsverfahren auf der Basis von Entropiekonzepten effiziente Methodik zur Schätzung pharmakokinetischer Parameter.

The estimation of pharmacokinetic parameters of absorption and disposition processes is one of the main focus topics of pharmacokinetic analysis. The validity of the estimation will be determined by the interaction of adequate modeling and appropriate statistical methodology. This thesis investigates the effects of potential systematic errors (which are caused by model-misspecification) on estimation methods. The investigations are performed for certain absorption and disposition processes which cannot be analysed correctly on the basis of previous methodology. To describe the absorption of modified drug release, the Inverse Gaussian (IG) distribution was validated as appropriate model for certain cases. This function consists of two (pharmacokinetically interpretable) parameters which characterise the rate and form of the absorption processes. Effects of the usage of the IG in comparison to the traditionally applied exponential distribution were investigated e.g. in the field of bioequivalence analysis. One outcome was that only the so-called "intercept metrics" are able to reflect potential changes of the absorption process. The characterisation of the disposition system was based on a whole body model, which describes the underlying distribution and elimination processes on organ level. Theoretical consequences of the drug disposition were examined by means of three anaesthetic drugs. Subsequently, investigations of regression methods of the resulting concentration-time-curves were performed to find an appropriate statistical methodology for pharmacokinetic parameter estimation in cases of potential model miss-specification. Two methods were found statistically efficient: one being the weighted least squares, the other based on the entropy divergence principle.