Dépistage des patients déficitaires en dihydropyrimidine déhydrogénase avant traitement par fluoropyrimidines

Résumé

De nombreuses toxicités, parfois sévères sont rapportées chez les patients traités par du 5-fluorouracile (5-FU) mais aussi avec les fluoropyrimidines orales disponibles, l’UFT® et la capécitabine, en situation conventionnelle, adjuvante ou métastatique. Ces effets toxiques sont dus à une large variabilité interindividuelle du métabolisme, dépendant principalement de l’activité de la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) l’enzyme majeure de catabolisme du 5-FU. Ainsi, les patients présentant un déficit de l’activité de cette enzyme ont un risque accru de toxicité aiguë, précoce et grave avec cette famille de médicaments. Ces toxicités peuvent aboutir à une toxicité polyviscérale grave, potentiellement mortelle. Les fréquences de déficits en DPD, partiels ou complets, sont estimées à 3–5 % et 0,2 % respectivement, et leur existence est le plus souvent liée à un polymorphisme d’origine génétique. Différentes techniques de détection de tels déficits avant tout traitement ont été décrites : phénotypiques, telles que le rapport plasmatique dihydoruracile/uracile, ou génotypiques, telles que la recherche de variants par génotypage ciblé du gène de la DPD retentissant sur l’activité de l’enzyme. Le dépistage génétique préthérapeutique systématique des patients porteurs d’un tel déficit, en lui-même totalement asymptomatique, permettrait d’éviter la quasi-totalité des effets toxiques aigus sévères. Cependant, il ne s’agit pas alors d’un simple rendu de résultats, de présence ou d’absence de déficit enzymatique puisque la découverte d’un déficit métabolique ne contre-indique que rarement l’utilisation du médicament. Ce dépistage doit s’accompagner d’un véritable conseil thérapeutique.

Abstract – Detection of Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency before Treatment by Fluoropyrimidines.

Numerous toxic side-effects, sometimes severe, are regularly reported in patients treated with 5-fluorouracil, and oral fluoropyrimidines, UFT® and capecitabine, in metastatic and adjuvant setting. These toxic effects are due to a large interindividual variability of the metabolism, mainly depending on dihydropyrimidine dehydrogenase activity (DPD), the major enzyme of the catabolism of fluoropyrimidines. Thus, the patients with a DPD deficiency are at high risk of early severe acute toxicity, with this kind of drug. These toxic side-effects are potentially lethal. DPD deficiency frequencies, partial or complete, are about 3–5% and 0.2% respectively. They are most often due to a gene polymorphism. Different techniques for the detection of DPD deficiency before treatment have been reported: phenotypic, such as the plasma ratio of dihydoruracil/uracil, or genotypic, such as the detection of DPD gene variants, deleterious for enzyme activity. The pretherapeutic detection of DPD deficiency would permit to avoid almost every early acute toxic side-effects. We must emphasize that it is not merely a genetic result, since the detection of a deficiency most often does not contra indicate the use of a fluoropyrimdine but it must be combined to a therapeutic advice.