Perfil de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica tratados con broncodilatador dual en atención primaria (Estudio DUAL EPOC)

Juan Antonio Trigueros Carrero^a,*, Adolfo Baloira Villar^b, Fernando Zaragozá Arnáez^c

^aCentro de Salud Menasalbas (Toledo). ^bHospital Montecelo. Pontevedra. ^cDepartamento Médico. Laboratorios Farmacéuticos ROVI.

Resumen

Introducción. Los broncodilatadores de larga duración de acción son la base para el tratamiento farmacológico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La broncodilatación dual (BD) con un betaadrenérgico (LABA) y un anticolinérgico (LAMA) es de primera elección en los pacientes que continúan sintomáticos tras la monoterapia con cualquiera de ellos.

Objetivo. Conocer el perfil clínico y la causa de inicio de la BD en un solo dispositivo en pacientes con EPOC seguidos en atención primaria.

Métodos. Estudio multicéntrico, observacional y retrospectivo. Se utilizaron datos demográficos y clínicos (factores de riesgo, comorbilidades, fenotipo y sintomatología al iniciar la BD) para la descripción de los perfiles de los pacientes.

Resultados. 2.120 pacientes reclutados; edad media 69,6 años; 73,2 % varones; 44,7 % con sobrepeso y 32,2 % obesos. Los fenotipos clínicos predominantes fueron: no agudizador (34,2 %) y agudizador con bronquitis crónica (29,2 %). La media de comorbilidades fue de 2,09, con predominio de los trastornos cardiovasculares seguidos por los trastornos endocrinos y psicológicos (65,5 %, 31,4 % y 28,4 %, respectivamente). Las causas más frecuentes para introducir la BD fueron el incremento progresivo de la disnea (1.246 pacientes; 558 con fenotipo no agudizador), seguido por las exacerbaciones (619 pacientes; 295 con fenotipo agudizador con bronquitis crónica).

Conclusiones. El motivo principal para iniciar el tratamiento con broncodilatación dual (LABA/LAMA en un dispositivo único) en el conjunto de pacientes estudiados fue el aumento de la disnea, aunque en los agudizadores con bronquitis crónica fue el aumento de las exacerbaciones.

© 2019 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia.
Publicado por Ergon Creación, S.A.

Profile of the patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with dual bronchodilation in primary care (DUAL COPD Study)

Abstract

Introduction. Long acting bronchodilators are the basis for the drug treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Dual bronchodilation (DB) with a beta-adrenergic (LABA) and an anticholinergic (LAMA) is of first choice in patients who continue with symptoms after monotherapy with any one of them.

Objective. To know the clinical profile and cause of the initiation of DB in a single device in patients with COPD followed-up in primary care.

Methods. A multicentric, observational and retrospective study. Demographic and clinical data (factors of risk, comorbidities, phenotype and symptoms at the initiation of DB) were used for the description of the profiles of the patients.

Results. 2,120 patients were recruited: mean age 69.6 years; 73.2 % males; 44.7 % who were overweight and 32.2 % obese. The predominant clinical phenotypes were: non-exacerbator (34.2 %) and exacerbator with chronic bronchitis (29.2 %). Mean of the comorbidities was 2.09, with predominance of cardiovascular disorders followed by endocrine and psychological disorders (65.5 %, 31.4 % and 28.4 %, respectively). The most frequent causes for the introduction of DB were progressive increase of the dyspnea (1,246 patients; 558 with non-exacerbator phenotype), follow by the exacerbations (619 patients; 295 with exacerbator phenotype with chronic bronchitis).

Conclusions. The principal motive to initiate treatment with dual bronchodilators (LABA/LAMA in a single device) in the collection of the patients studied was the increase of the dyspnea, although it was the increase of the exacerbations in the chronic bronchitis exacerbators.

© 2019 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia.
Published by  Ergon Creación, S.A.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una presentación clínica muy heterogénea que favorece el infradiagnóstico. Tiene una importante repercusión sobre la calidad de vida de los pacientes, lo que, añadido a su elevada morbimortalidad, representa un problema de salud pública de gran magnitud¹. Su prevalencia actual en España en la población de 40-80 años es del 10,2 % (15,1 % en varones y 5,7 % en mujeres); es la cuarta causa de muerte tras el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las cerebrovasculares².

Los pacientes con EPOC suelen presentar comorbilidades asociadas, como enfermedades cardiovasculares, endocrinológicas, psiquiátricas, músculo-esqueléticas, cáncer de pulmón u otras, que deben ser reconocidas, ya que pueden influir directamente en la mortalidad y hospitalizaciones de los afectados.

Las guías clínicas^3,4 coinciden en el hecho de que el tratamiento de la EPOC debe ir dirigido al control de los síntomas, reducción de la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, mejoría de la calidad de vida y tolerancia al esfuerzo de los pacientes. Dada la gran heterogeneidad de la enfermedad, la orientación terapéutica debe ser individualizada. Se han definido diversos fenotipos clínicos, que, junto con la clasificación de riesgo en dos niveles (bajo y alto, según la guía nacional GesEPOC 2017)³, permiten una mejor aproximación terapéutica.

Actualmente se considera que los broncodilatadores de larga duración (BDLD) son la base del tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Se tienen disponibles tanto beta2adrenérgicos (LABA) como anticolinérgicos (LAMA). Para los pacientes en monoterapia y con mayor frecuencia de agudizaciones se consideran más beneficiosos los LAMA⁵; no existen diferencias con los LABA en pacientes sin agudizaciones. En los pacientes que en monoterapia con LAMA o LABA persistan sintomáticos o con mala tolerancia al ejercicio físico, se recomienda el tratamiento con una asociación de LABA y LAMA, ya que la evidencia existente demuestra mejoría de la calidad de vida, síntomas y uso de medicación de rescate^6-8. En general se han demostrado en los estudios realizados con las diferentes combinaciones comercializadas resultados favorables. La asociación de umeclidinio/vilanterol produce mejoras significativas en los valores FEV₁ valle de los pacientes tratados tanto frente a placebo como en comparación con cada uno de ellos administrados en monoterapia⁹. Además, reduce el riesgo de exacerbaciones en un 50 % frente a placebo, y en un 20 % y 30 %, respectivamente, frente a umeclidinio y vilanterol usados en monoterapia. La combinación de aclidinio/formoterol se asocia a una mejoría significativa casi inmediata en los valores FEV₁ que se mantiene hasta la siguiente dosis, y a una reducción estadísticamente significativa en la tasa de exacerbaciones moderadas y graves frente a placebo^10,11. Se ha demostrado una mejoría significativa de la función pulmonar con tiotropio/olodaterol frente a cada uno de sus componentes en monoterapia, con similar perfil de seguridad¹². La combinación indacaterol/glicopirronio produce una mejor broncodilatación que la obtenida con indacaterol, glicopirronio o tiotropio en monoterapia¹³, con incremento significativo en los valores de FEV₁ valle frente a todos ellos, asociada a una mejoría de la disnea, calidad de vida, riesgo de exacerbaciones y utilización de medicación de rescate.

A pesar de las guías clínicas, la indicación del tratamiento con broncodilatadores no siempre se ajusta a sus recomendaciones. Un estudio reveló que en la práctica clínica habitual existía un elevado porcentaje de pacientes con bajo número de agudizaciones que seguían tratamiento combinado con LABA y corticoide inhalado (ICS), los cuales podrían beneficiarse de terapia broncodilatadora dual (LAMA/LABA) sin necesidad de ICS¹⁴. Aproximadamente el 60 % de los pacientes con EPOC no presentan exacerbaciones frecuentes (2 o más cada año), están sintomáticos y no tienen un fenotipo mixto, por lo que la indicación de broncodilatación dual (BD) es posiblemente la adecuada. Incluso en pacientes con exacerbaciones, tal como demostró el estudio FLAME¹⁵, puede ser una opción razonable.

Objetivo

El objetivo de nuestro estudio fue definir el perfil de pacientes con EPOC en tratamiento con BD en condiciones de práctica clínica habitual dentro del ámbito de atención primaria, así como las causas que originaron el inicio de dicha broncodilatación; como objetivos secundarios, planteamos conocer el grado de seguimiento de las recomendaciones de las guías clínicas en relación con la indicación de este tipo de tratamiento y las motivaciones que tuvo el profesional para indicar el nuevo tratamiento con BD.

Métodos

Estudio epidemiológico, de ámbito nacional, multicéntrico, observacional y retrospectivo, con recogida de las variables contempladas en el cuaderno de recogida de datos (CRD) en una única visita y sin seguimiento posterior de los mismos.

El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Complejo Hospitalario Virgen de la Salud de Toledo con el código ROB-LAB-2016-01 y el título “Perfil de los pacientes con EPOC tratados con un broncodilatador dual, según la práctica habitual en el ámbito de la Atención Primaria”.

Los criterios de inclusión fueron tener diagnóstico de EPOC mediante espirometría (FEV₁ < 80 % del valor teórico, FEV₁/FVC < 0,70), edad mayor de 40 años, haber iniciado el tratamiento broncodilatador dual al menos 15 días antes de la aprobación por el CEIC, y firmar el consentimiento informado.

Se recogieron las siguientes variables: datos demográficos, factores de riesgo, comorbilidades asociadas, tipo de EPOC definida por su fenotipo, sintomatología en el momento de pautar la BD y el motivo de su indicación. Todos los pacientes incluidos fueron atendidos en consulta por cada investigador tras comprobar que cumplían los criterios de participación en el estudio.

Para el análisis, las variables cuantitativas se describieron mediante su media, mediana, desviación estándar, mínimo, máximo y número total de pacientes con el dato analizado disponible. Las variables cualitativas, como por ejemplo la principal causa que hizo que el profesional sanitario indicase la BD, se describieron mediante distribución de frecuencias absolutas y relativas.

En los pacientes en que se dispuso de datos, se valoró el seguimiento de las recomendaciones terapéuticas de la guía española de la EPOC (GesEPOC, actualización de 2014, la disponible en el momento del inicio del estudio)¹⁶ por parte de los investigadores.

Los síntomas se valoraron mediante el cuestionario CAT (COPD Assessment Test). Atendiendo a las recomendaciones de la estrategia GOLD, se usó una puntuación de 10 como punto de corte de impacto significativo sobre la calidad de vida de los pacientes, estratificando en tres grupos: moderado 11-20, alto 21-30 y muy alto 31-40.

El grado de disnea se valoró con la escala modificada de Medical Research Council (mMRC). Se consideró relevante clínicamente una puntuación ≥ 2.

Todo los análisis se realizaron con el paquete estadístico SAS® 9.3 (SAS Institute INC., Cary, NC, USA).

Resultados

Participaron 170 centros, que incluyeron 2.276 pacientes, de los que finalmente 2.120 fueron evaluables y son los que componen el análisis final. 106 pacientes se excluyeron por no cumplir alguno de los criterios de inclusión/exclusión y en los 50 restantes, los CRD estaban incompletos.

Descripción de la población del estudio

Las características demográficas de la población pueden verse en la tabla 1. La edad media fue de 69,6 años con un claro predominio de los varones (73,2 %). El 44,7 % de la población presentaba sobrepeso y el 32,2 % obesidad. El 81,9 % de los pacientes tenía hábito tabáquico (29,5 % fumadores y 52,4 % exfumadores), con un consumo medio de 91 paquetes/año, superior a un paquete día en más del 25 % de los fumadores. Respecto al consumo de alcohol, 1.081 pacientes reconocieron un consumo habitual, definido como excesivo en el 14,9 % de ellos.

Entre los distintos fenotipos clínicos definidos para la EPOC, predominaron el fenotipo no agudizador y el agudizador con bronquitis crónica con una proporción del 34,2 % y 29 %, respectivamente.

La media de comorbilidades asociadas fue de 2,09 (Tabla 2), con una claro predominio de enfermedades cardiovasculares, presentes en el 65,5 % (1.388 pacientes); destaca la hipertensión arterial (1.149 pacientes, 54,2 % del total), la única comorbilidad en 811 casos. Las siguientes comorbilidades en orden de frecuencia (Fig. 1) fueron los trastornos endocrinos y psiquiátricos (31,4 % y 28,4 % respectivamente); destacan la diabetes mellitus (527 pacientes) y la ansiedad (403 pacientes). Las enfermedades neoplásicas estaban presentes en 219 pacientes; las más frecuentes eran el cáncer de pulmón (45 casos, 2,1 %) y el de próstata (43 casos, 2,1 %) (Tabla 2).

El cuestionario CAT estaba disponible en 617 pacientes. La puntuación media obtenida fue de 20 puntos (desviación típica 8,3 %). Siguiendo los criterios previamente establecidos, el 86,9 % de la población estudiada presentaba un impacto significativo de la EPOC en su calidad de vida.

El cuestionario mMRC estaba disponible en 980 pacientes, con una puntuación media de 2,1 (desviación típica 0,9 %); presentaban disnea clínicamente relevante el 30,8 % (302 pacientes).

Figura 1 – Comorbilidades más frecuentes en la población estudiada.

Tratamiento broncodilatador dual

Entre las diferentes opciones disponibles, la combinación indacaterol/glicopirronio fue la más frecuentemente utilizada (70,5 %), seguida por la asociación de formoterol/aclidinio y olodaterol/tiotropio (11,7 % en ambos casos). La combinación de vilanterol/umeclidinio fue prescrita en el 6 % de los pacientes. Los diferentes motivos para indicar una combinación de dos broncodilatadores se pueden ver en la tabla 3A. Entre ellas destacan el incremento progresivo de disnea (58,8 %) y la presencia de exacerbaciones infecciosas (29,2 %) como las más importantes.

Combinando el fenotipo clínico de los pacientes con las causas fundamentales para el inicio de la BD (Tabla 3B), se observa que en pacientes con EPOC no agudizador el aumento progresivo de disnea y el empeoramiento del FEV₁ son los dos motivos más importantes para el inicio de BD. En pacientes con fenotipo agudizador y bronquitis crónica la presencia de exacerbaciones fue la principal causa del inicio de BD (47,7 %). El tipo de asociación elegida fue independiente del fenotipo clínico. Tampoco existió relación entre las diferentes comorbilidades asociadas a la EPOC, el fenotipo clínico o el motivo que justificó el inicio de la broncodilatación dual.

En la tabla 4 se recogen todas las posibles variables relacionadas con la decisión de iniciar BD. Más de la mitad de los pacientes presentaban 3-5 síntomas en el momento de pautar la BD; la disnea de esfuerzo era el más frecuente (90,7 %), seguida de tos persistente (69,1 %). El aumento de expectoración y las sibilancias respiratorias estaban presentes respectivamente en el 56,9 % y 56,7 % de los pacientes.

Comentario

Sigue siendo un reto importante conseguir que se apliquen en la práctica clínica las recomendaciones de las guías en una enfermedad como la EPOC^17-19. El estudio EPOCONSUL mostró una gran variabilidad en la adherencia a las guías clínicas entre especialistas en neumología de todo el territorio español²⁰.

A la hora de decidir un tratamiento determinado, sobre todo en una enfermedad con notable impacto en la calidad de vida del paciente, como es esta, influyen diversos factores; el más importante, la intensidad de los síntomas, pero también la probabilidad de tener exacerbaciones. Un estudio de práctica clínica real mostró que haber tenido al menos una exacerbación el año previo fue el principal motivo de utilizar una asociación de LABA/CI/ en EPOC sin diagnóstico previo de asma²¹. En nuestro estudio el aumento de los síntomas fue el principal motivo de indicar BD, seguido a notable distancia de la presencia de exacerbaciones. Respecto a la disnea, es de destacar que fue mucho más importante el concepto de aumento de la disnea que el valor en sí mismo de este síntoma. De hecho, el cuestionario mMRC fue utilizado en 46 % de los casos, lo que implica que en más de la mitad de los pacientes la estimación del grado de disnea fue completamente subjetiva. A pesar de ello, una proporción de utilización de esta escala de disnea (próxima al 50 %) en atención primaria es un hallazgo destacable. Como parece lógico, el uso del CAT fue menor, pero en una magnitud tampoco despreciable. Probablemente la amplia difusión de las guías, sobre todo GesEPOC, han tenido un papel importante en estos buenos datos.

Otro hecho destacable es que la función pulmonar tuvo escasa importancia a la hora de decidir la indicación de BD, lo cual refleja la tendencia a utilizar fundamentalmente los síntomas y exacerbaciones como guía del tratamiento.

Las exacerbaciones, como segunda causa de prescripción de BD, merecen alguna reflexión. A pesar de algunos estudios preliminares, que apuntaban a la posibilidad de un efecto positivo en su prevención con la terapia combinada con LABA/LAMA, posiblemente la publicación del estudio FLAME¹⁵ supuso un punto de inflexión. La guía GOLD 2017 recogió también los resultados de este estudio, y recomendaba la BD como tratamiento inicial en el grupo D. Dado que este estudio fue realizado con glicopirronio/indacaterol, es posible que sea uno de las factores en la elección de esta asociación de broncodilatadores como la más utilizada. El hecho de haber sido la primera combinación comercializada también ha podido tener cierto papel.

Los fenotipos clínicos predominantes en la población de EPOC incluida en nuestro estudio fueron no agudizador y agudizador con bronquitis crónica, con unos porcentajes similares a otras series publicadas²². A partir de los criterios de GesEPOC 2014, disponibles en el momento del estudio, 285 (13,4 %) pacientes eran de alto riesgo en contraste con 942 pacientes (44,4 % del total) al aplicar los criterios de GesEPOC 2017 (Tabla 5). Esta diferencia es debida al hecho de que al tratarse de una población mayoritariamente en tratamiento, el 35,1 % (76 % de la población a la que se realizó el cuestionario) presentaba un valor ≥ 2 en la escala mMRC, y el 19 % presentó 2 o más exacerbaciones en el último año. Probablemente esta circunstancia indica un mayor acercamiento a la práctica clínica habitual en atención primaria de los nuevos criterios de estratificación de riesgo de la guía GesEPOC 2017. Un dato interesante es que el fenotipo per se no influyó en la indicación de BD, pero sí los síntomas asociados a ese fenotipo.

El 86,1 % de los pacientes presentaba alguna comorbilidad asociada; la media en la población era de 2,09 comorbilidades. Diversos estudios epidemiológicos han objetivado tanto la presencia de comorbilidades en porcentajes similares al nuestro como la importancia pronóstica de su adecuado tratamiento^23,24. La hipertensión arterial fue la más frecuente de todas ellas, algo esperable dada la edad media de los pacientes. Las comorbilidades no parecieron tener importancia a la hora de decidir iniciar tratamiento con BD. Esto puede implicar la confianza de los médicos en la seguridad de este tipo de fármacos, algo que han demostrado diversos estudios y que se ha trasladado a la práctica clínica.

Se observó una elevada prevalencia de trastornos psiquiátricos en nuestra población (28,4 %), fundamentalmente ansiedad y depresión. Es conocida la asociación de estos trastornos con EPOC de grado grave, sintomáticos y con agudizaciones frecuentes, lo que implica un mayor riesgo de mortalidad²⁵. Dado que el aumento de disnea es la variable más asociada a la indicación de BD, parece apropiado insistir en descartar otras causas de disnea, incluyendo las psicosomáticas, antes de iniciar este tratamiento.

Nuestro estudio tiene diversas limitaciones. Quizá su principal fortaleza es la inclusión de 2.120 pacientes de un número elevado de centros de atención primaria, con una distribución geográfica bastante homogénea por toda España y en condiciones de vida real. Entre sus debilidades cabe destacar el diseño retrospectivo con una selección de pacientes que no permite excluir algunos sesgos e impidió disponer de todos los datos en un número importante de casos.

En resumen, los resultados obtenidos aportan información que puede ser de interés para la práctica clínica diaria en la atención al paciente con EPOC en atención primaria, y ayuda a conocer cómo es el perfil de paciente habitual y en qué se basa la toma de decisiones terapéuticas. La disnea primero y las agudizaciones en segundo lugar son las variables más importantes en la indicación de BD; tiene escaso impacto la función pulmonar. Es remarcable el importante porcentaje de pacientes en los que se utiliza la escala de disnea más recomendada e incluso el cuestionario CAT.

Agradecimientos

Queremos agradecer su participación a todos los investigadores que han colaborado en el estudio. Igualmente, nuestro agradecimiento al Dr. Jenaro Hernández-Peña por su apoyo técnico en la elaboración de este manuscrito. El estudio DUAL EPOC ha sido realizado con el apoyo de los Laboratorios Farmacéuticos ROVI.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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