Plazentare Steroide beim Rind : Biosynthese und Beziehungen zu Wachstum und Differenzierung der Plazentome

Abstract

Im breiten Spektrum der von der Plazenta gebildeten Botenstoffe finden sich beim Rind wie bei vielen Säugern Steroide, hauptsächlich Östrogene und Progesteron. Die im peripheren maternalen Blut im mittleren und letzten Trimester der Gravidität auftretenden Östrogenkonzentrationen sind außerordentlich hoch und übersteigen die Plasmaspiegel von Tieren im Östrus um den Faktor 100-1000. Allerdings handelt es sich mit Ausnahme der letzten 2-3 Graviditätswochen überwiegend um konjugierte, also am klassischen Östrogenrezeptor (ER) inaktive Östrogene. Die biologische Bedeutung dieser 'brunstauslösenden' Hormone beim graviden Rind war bisher weitgehend unklar. Ähnlich rätselhaft ist beim Rind die Bedeutung der plazentaren Progesteronproduktion. Anders als beim Schaf, dessen Plazenta etwa ab der Mitte der Gravidität die Rolle der Hauptprogesteronquelle übernimmt, trägt die Rinderplazenta nur marginal zum maternalen Progesteronspiegel bei. Ziel der eigenen Arbeiten war die Charakterisierung der plazentaren Steroidbiosynthese des Rindes in der zweiten Graviditätshälfte sowie die Zuordnung biologischer Funktionen. Hierbei lag die Arbeitshypothese zugrunde, dass plazentare Steroide beim Rind nicht als Hormone im klassischen Sinn - gekennzeichnet durch den Transport über die Blutbahn und Wirkung in einem entfernten Zielorgan - sondern überwiegend als lokale Mediatoren fun-gieren. Im ersten Schritt wurde in einem in vitro-System die Synthese der freien Östrogene sowie des Progesterons charakterisiert. Dazu wurden 3H-markierte Präkursoren mit Plazentahomogenaten inkubiert und die gebildeten Metaboliten mittels HPLC qualitativ und quantitativ erfasst. Hierbei ergab sich, dass es nach relativ konstanten Verhältnissen in der zweiten Graviditätshälfte erst in den allerletzten Tagen der Trächtigkeit zu einer erheblichen Umstellung im plazentaren Steroidstoffwechsel kommt, aus der ein steiler Anstieg der freien Östrogene und ein Versiegen der plazentaren Progesteronsynthese resultiert. In den Folgeuntersuchungen zur Bildung und zur Bedeutung der beim Rind unter den plazentaren Steroiden bei weitem dominierenden konjugierten Östrogene wurden ebenfalls in einem in vitro-System die Aktivitäten von Östrogen-Sulfotransferase und -Sulfatase dargestellt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die plazentaren Östrogene einerseits bereits in unmittelbarer Nähe ihrer Bildungstätte inaktiviert werden können, andererseits durch die Anwesenheit hoher Sulfataseaktivitäten v.a. in den Karunkeln die Überführung konjugierter Östrogene in freie, aktive Formen möglich ist. Dies wurde als erster Hinweis auf eine Rolle plazentarer Östrogene als lokale Mediatoren interpretiert. Zur Identifizierung potenzieller Zielzellen plazentarer Steroide wurde daher immunhistologisch die Expression von Östrogen- bzw. Progesteronrezeptoren (PR) in Plazentomen untersucht. Parallel dazu erfolgten die Messung der lokalen Konzentrationen plazentarer Steroide sowie Untersuchungen zur Zellproliferation (immunhistologischer Nachweis des Proliferationsmarkers Ki67-Antigen) und der Apoptose (in situ end labeling fragmentierter DNA). Der Nachweis von ER im Karunkelepithel und -stroma und von PR im Karunkelstroma und in maternalen gefäßassoziierten Zellen können als deutlicher Hinweis auf eine Rolle der plazentaren Steroide als parakrine Regulatoren von Wachstum und Differenzierung der Plazentome, insbesondere der Karunkeln gewertet werden. Die Untersuchungen zur Zellproliferation zeigten eine überaus hohe Teilungsaktivität der ER-positiven Karunkelepithelzellen. Eine mögliche Beziehung zwischen plazentaren Östrogenen und Proliferation ergab sich auch hinsichtlich der ebenfalls ER-positiven Karunkelstromazellen, deren Teilungsaktivität offensichtlich mit dem Verlauf der lokalen Östrogenkonzentrationen korreliert, welcher durch einen temporären Abfall zwischen dem 150. und 270. Graviditätstag charakterisiert ist. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die im fetalen Teil der Plazentome gebildeten Steroide einen erheblichen Beitrag dazu leisten, dass sich aus den beim ingraviden Rind winzigen Karunkelanlagen im Verlauf der Gravidität leistungsfähige Versorgungseinheiten für die heranreifende Frucht entwickeln.