Retrospektive Analyse zur Untersuchung der Effektivität und Verträglichkeit von Trabectedin bei vorbehandelten, metastasierten Weichteilsarkomen
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Date
2020-03-05
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Dissertation
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Abstract
Weichteilsarkome bilden eine heterogene Gruppe seltener maligner Tumore, die weniger als 1% der Malignome darstellen. Wegen der hohen Metastasierungsrate und der späten Erstdiagnose haben Weichteilsarkome oft eine schlechte Prognose. Trabectedin ist ein Zytostatikum marinen Ursprungs und wird seit 2003 zur Therapie von fortgeschrittenen, vorbehandelten Weichteilsarkomen an der Universitätsklinik Ulm angewandt. In dieser Analyse wurde anhand der elektronischen Patientendaten die Effektivität des Wirkstoffes Trabectedin retrospektiv untersucht. Das Patientengut enthielt 31 Patienten mit vortherapierten, metastasierten Weichteilsarkomen. Ein Patient ging in der Nachbeobachtung verloren wodurch nur 30 Patienten im Patientengut auswertbar waren. Alle diese Patienten erhielten eine Therapie mit Trabectedin und der Krankheitsverlauf wurde mittels Bildgebung regelmäßig evaluiert. Die Effektivität der Therapie und des Wirkstoffes wurde anhand verschiedener Variablen, wie das Ansprechen der Patienten auf Trabectedin, das Progressionsfreie-Überleben und das Gesamtüberleben gemessen.
Zwischen 2003 und 2007 bekam ein Patient im Rahmen des „compassionate use“ Trabectedin in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche intravenös über 24 Stunden mit einem drei Wochen Intervall infundiert. Nach der Zulassung bekamen zwischen 2007 und 2012 29 Patienten Trabectedin in der vorgesehenen Dosis von 1,5 mg/m2 Körperoberfläche intravenös über 24 Stunden in einem dreiwöchigen Intervall verabreicht. Die drei häufigsten Sarkomsubtypen waren undifferenzierte pleomorphe Sarkome (30%), Leiomyosarkome (27%) und Liposarkome (17%). Es wurden insgesamt 99 Zyklen Trabectedin verabreicht. Die mediane Zyklenzahl Trabectedin pro Patient lag bei zwei Zyklen. Am Ende des Beobachtungszeitraumes waren 26 Patienten verstorben und vier Patienten noch am Leben von denen einer nach elf Zyklen Trabectedin die Behandlung weiterführte.
Die durchschnittliche Vortherapiedauer betrug circa drei Jahre und kombinierte in den meisten Fällen eine chirurgische Exzision, eine Chemotherapie und eine Bestrahlung.
Die durchschnittliche Dauer der Trabectedin Therapie betrug circa drei Monate. Die Ansprechrate der Patienten auf Trabectedin betrug 36,7%. Von den 30 Patienten im Patientengut sprachen elf Patienten darunter zwei mit einer partiellen Remission und neun mit einer Stabilisierung der Erkrankung auf die Trabectedin Therapie an, 19 Patienten hatten eine Progression ihrer Erkrankung darunter sechs Patienten, die vor dem ersten Staging starben. Leiomyosarkome zeigten das beste Ansprechen auf der Therapie mit 75% Ansprechen für diesen Sarkomsubtyp (sechs Patienten). Das mediane Gesamtüberleben betrug im gesamten Patientengut sieben Monate (0,7 - 32,7 Monate). Bei Ansprechen auf Trabectedin stieg dieser Wert auf circa 13 Monate. Das mediane Progressionsfreie-Überleben betrug im gesamten Patientengut etwa zwei Monate (0,7 - 23,5 Monate). Bei Ansprechen auf Trabectedin stieg dieser Wert auf circa 4,5 Monate. Leiomyosarkome waren mit einem medianen Gesamtüberleben von 13 Monaten und medianen Progressionsfreien-Überleben von 4,7 Monaten die Trabectedin sensitivsten Sarkomsubtypen.
Trabectedin wurde im Patientengut gut vertragen und nur ein Patient musste aufgrund zu starker Nebenwirkung bei einer Rhabdomyolyse die Therapie abbrechen. 93% der Patienten hatten Nebenwirkungen ersten Grades, 80% Nebenwirkungen zweiten Grades und 60% der Patienten hatten Nebenwirkungen dritten oder vierten Grades nach den allgemeinen Toxizitätskriterien. Alle Nebenwirkungen außer der Rhabdomyolyse waren reversibel und es wurde keine kumulative Toxizität nach mehrehren Zyklen Trabectedin festgestellt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren hämatologischer und hepatischer Herkunft mit einer Anämie, Leukopenie und einem Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase. Eine Reduktion der Trabectedin Dosis wurde aufgrund von Leuko- und Neutropenie bei einem Patienten und von Dyspnoe bei einem weiteren Patienten durchgeführt. Eine Zyklusverzögerung erfolgte bei zwei Patienten aufgrund fehlender hämatologischer Regeneration nach Leuko- und Neutropenie. Die Gründe für den Abbruch der Therapie waren eine Progression der Erkrankung bei 20 Patienten, Todesfall im Progress bei acht Patienten und zu starke Nebenwirkungen bei einem Patienten.
Trotz einer geringen Ansprechrate ist Trabectedin eine effektive Therapie für Patienten mit einem vorbehandelten, metastasierten Weichteilsarkom. Bei Ansprechen auf Trabectedin wurde eine mediane Lebensverlängerung von circa sechs Monaten erreicht. Im palliativen Setting wurde Trabectedin wegen der reversiblen Nebenwirkungen gut vertragen. Bei mehr als einem Drittel der Patienten wurde eine Stabilisierung der Erkrankung und bei Ansprechen auf Trabectedin eine Verzögerung des Tumorprogresses um 4,5 Monate festgestellt.
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Faculties
Medizinische Fakultät
Institutions
UKU. Klinik für Innere Medizin III
UKU. Institut für Pathologie
UKU. Institut für Pathologie
Citation
DFG Project uulm
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Keywords
Trabectedin, Effektivität, Verträglichkeit, Weichteilsarkom, Pharmakotherapie, Trabectedin; Therapeutic use, Sarcoma; Drug therapy, Treatment outcome, Therapeutic uses, DDC 610 / Medicine & health