Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2016.09.96

Ágrip

Æðaflækjur í heila eru sjaldgæfar en geta valdið alvarlegum heilablæðingum, varanlegri fötlun og dauða. Auk þessa geta þær valdið staðbundnum taugaeinkennum, flogum og höfuðverk. Meðferð æðaflækja er vandasöm. Algengust er skurðaðgerð þar sem leitast er við að loka nærandi slagæðum. Einnig er notast við þrívíddarmiðaða (stereotactic) geislameðferð eða innanæðarlokun (endovascular embolization) í sama tilgangi.Velja þarf rétta meðferð fyrir hvert tilfelli og oft þarf að beita fleiru en einu meðferðarformi til að loka æðaflækjunni. Nýlegar rannsóknir benda til þess að ekki eigi að grípa til aðgerðar þegar æðaflækjur hafa ekki blætt. Í þessari grein er veitt yfirlit yfir faraldsfræði, einkenni, greiningu og meðferð æðaflækja í heila.

Inngangur

Í æðaflækjum hefur frumstæð tenging á milli slagæðakerfis og bláæðakerfis haldist frá fósturstigi. Ekkert háræðakerfi er til staðar í hreiðri (nidus) æðaflækjunnar. Hreiðrið er miðjan þar sem nærandi slagæðar (feeding arteries) flækjunnar koma saman og tengjast bláæðum hennar. Æðaflækjur eru algengastar ofan hnykiltjalds (supratentorial) í heilanum og yfirleitt er um stakar breytingar að ræða.^1,2,3

Alvarlegasta afleiðing æðaflækju í heila er heilablæðing. Flestar æðaflækjur bera merki fyrri smærri blæðinga á næmum myndrannsóknum, jafnvel þó að einkennagefandi blæðingar hafi ekki átt sér stað. Æðaflækjur geta einnig valdið staðbundnum taugaeinkennum, flogum og höfuðverk.^1-3 Meðferð æðaflækja er vandasöm. Algengust er skurðaðgerð þar sem leitast er við að loka nærandi slagæðum. Einnig er notast við þrívíddarmiðaða (stereotactic) geislameðferð eða innanæðarlokun (endovascular embolization) í sama tilgangi.^1-3 Í þessari grein er yfirlit yfir faraldsfræði, einkenni, greiningu og meðferð æðaflækja í heila. Ekki verða ræddar aðrar æðamissmíðar eins og æðaflækjur í mænu eða æðahnoð (cavernous hemangioma).

Aðferðir

Gerð var leit í PubMed gagnasafninu. Notuð voru leitarorðin „cerebral arteriovenous malformations“ og „arteriovenous malformations of the brain“. Alls fengust 20074 (10146, 9928 ) heimildir í þeirri leit. Áhersla var lögð á greinar sem birst hafa eftir 1990, en í vissum tilvikum leiddi leitin í ljós mikilvægar eldri heimildir. Eingöngu voru lesin ágrip á ensku. Aðeins voru lesnar greinar úr virtum ritrýndum tímaritum í taugalækningum, taugaskurðlækningum og myndrannsóknum. Ágrip af fundum eða veggspjöldum voru ekki skoðuð. Gerðar voru þær kröfur að tilfellaraðir yrðu að hafa fleiri en 50 sjúklinga til að koma til álita. Yfirlitsgreinar í virtum tímaritum voru einnig teknar til greina. Greinar voru valdar út frá mikilvægi og þýðingu fyrir ritun þessarar yfirlitsgreinar. Af ofantöldum fjölda heimilda voru 332 ágrip lesin. Á grunni þeirra voru 64 greinar lesnar og af þeim var efni úr 43 notað í þessa grein.

Faraldsfræði

Æðaflækjur í heila eru jafnalgengar hjá báðum kynjum. Þar sem hluti einstaklinga er einkennalaus alla ævi er afar erfitt að segja til um algengi. Það hefur verið áætlað um 0,01%, sem þýðir að einn af hverjum 10.000 hafi æðaflækju.^5,6 Nýgengi einkennagefandi æðaflækja hefur verið áætlað rúmlega eitt tilvik á hverja 100.000 íbúa á ári.⁴ Samkvæmt því ættu um þrír til fjórir að veikjast árlega hérlendis. Aukin notkun myndgreiningar á síðari árum veldur því að fleiri greinast fyrir tilviljun.⁷ Meirihluti æðaflækja í heila eru stök tilvik (sporadic). Til eru ættlæg heilkenni eins og Osler-Weber-Rendu og Sturge-Weber heilkennin, þar eru æðaflækjur oft til staðar í fleiri líffærum en heilanum.²

Athyglisvert er að algengi æðaflækja í samanburði við æðagúla virðist afar mismunandi eftir löndum og kynþáttum. Til að mynda eru æðagúlar fimmfalt algengari en æðaflækjur í Bandaríkjunum og 14 sinnum algengari í Bretlandi. Hlutfallið er jafnt í Katar, Sádi-Arabíu og Kína. Í Singapúr er þessu öfugt farið, þar eru æðaflækjur fjórfalt algengari en æðagúlar.⁸

Klínísk einkenni

Algengast er að sjúklingar með æðaflækju í heila leiti læknis vegna eftirfarandi: 1) heilavefsblæðingar, 2) floga, 3) staðbundinna taugaeinkenna, 4) höfuðverkjar og 5) blásturshljóðs í höfði (bruit).

Heilavefsblæðing

Heilavefsblæðing er algengasta upphafseinkennið (42-72%), ásamt flogum.^9,10 Blæðingarnar verða einkum á aldrinum 20 til 40 ára.⁹ Þær valda um 2% af öllum heilablóðföllum.^11,12 Heilavefsblæðingin er oftast staðbundin þó að blæðing inn í heilahólf eða innanskúmsblæðing komi fyrir. Einkennin ráðast af staðsetningu og umfangi blæðingarinnar. Brottfallseinkenni ásamt höfuðverk koma skyndilega eins og við aðrar tegundir heilavefsblæðinga.

Flog

Flog er fyrsta einkenni hjá 28-67% einstaklinga. Hjá helmingi þeirra verður flogið innan við þrítugt. Þessi hópur veikist að jafnaði fyrr en þeir sem blæða. Athyglisvert er að flog eru tvöfalt algengari en blæðingar þegar æðaflækjur eru stórar.  

Höfuðverkur

Höfuðverkur vegna æðaflækju kemur fyrir hjá 5-35% þessara einstaklinga. Verkurinn er yfirleitt ósértækur. Hann getur verið stöðugur, komið í köstum og verið öðrum megin eða báðum megin í höfðinu, og líkist gjarnan mígrenihöfuðverk.¹

Staðbundin taugaeinkenni

Staðbundin taugaeinkenni eins og helftarlömun, máltruflun, skyn- eða sjónsviðsbrottfall koma fyrir. Einkenni ráðast af staðsetningu flækjunnar. Í æðaflækjunni þar sem slagæðablóð á greiðan aðgang að bláæðakerfinu getur orðið blóðþurrð í aðliggjandi heilavef (cerebral steal syndrome).¹⁴ Blóðþurrðin getur leitt til einkenna skammvinnrar heilablóðþurrðar eða heiladreps. Einnig getur æðaflækjan með fyrirferð sinni valdið staðbundnum brottfallseinkennum.

Blásturshljóð

Einstaklingar geta heyrt hljóð í höfði sem þeir lýsa oft sem púlserandi í takt við æðasláttinn. Hljóðinu er lýst inni í höfðinu eða nær öðru hvoru eyranu. Slíkt getur verið vísbending um æðaflækju.

Myndrannsóknir

Hægt er að greina æðaflækjur með tölvusneiðmyndaæðarannsókn, segulómskoðun (SÓ) og SÓ-æðarannsókn og hefðbundinni æðamyndatöku (conventional catheter angiography) (mynd 1abcd). Hefðbundin tölvusneiðmynd er næm til greiningar á bráðri heilablæðingu en varpar ekki fullnægjandi ljósi á æðaflækjuna sjálfa. Leggja verður áherslu á að hefðbundin tölvusneiðmynd útilokar ekki æðaflækju. Tölvusneiðmyndaæðarannsókn sýnir æðaflækjur með skýrum hætti og hefur yfirburði yfir segulómæðamynd. Segulómskoðunin gefur þó betri mynd af tengslum æðaflækju og aðlægs heilavefs.² Hefðbundin æðamyndataka (conventional angiography) er kjörrannsókn þegar kemur að því að gefa sem skarpasta mynd af uppbyggingu æðaflækjunnar, til að sýna fram á tilvist æðagúls og kortleggja bláæðafráflæðið. Æðaflækjur geta breyst og stækkað með tímanum. Þeim breytingum má fylgja eftir með myndrannsóknum.

Náttúrulegur gangur og horfur

Stór krufningarannsókn gaf til kynna að eingöngu 12% æðaflækja sýndu einkenni.¹⁵ Þetta virðist vanmat því að aðrar rannsóknir benda til þess að flestar æðaflækjur blæði að minnsta kosti einu sinni.^5,16 Flestar rannsóknir mæla árlega grunnáhættu á blæðingu á bilinu 2-4%.^10,16-18 Blæðingunum fylgir 5-10% dánartíðni og allt að helmingur hlýtur varanlega fötlun.⁵ Eftir að klínísk blæðing hefur átt sér stað er árleg áhætta talin hærri en grunnáhættan. Þar eru tölur þó mjög á reiki, allt frá 4,5-34,4%.^10,16,19Besta nálgunin telur um 6% blæðingarlíkur á fyrsta árinu eftir blæðingu. Eftir fyrsta árið tekur grunnáhættan aftur við (2-4%).^17,20 Í framskyggnri rannsókn meðal 622 einstaklinga með æðaflækju sem fylgt var eftir að meðaltali í 2-3 ár var árleg hætta á blæðingu 5,9% hjá þeim sem höfðu blætt en 1,3% meðal þeirra sem ekki höfðu blætt.¹⁰

Ákveðnir þættir auka hættuna á blæðingu. Þeir helstu eru: tilvist æðagúls, fráflæði inn í djúpa bláæðakerfið, djúp staðsetning æðaflækjunnar, til að mynda í djúphnoðum (basal ganglia), fjöldi fráflæðisbláæða og loks bláæðaþrengsli.^10,21  

Einnig fylgja ómeðhöndluðum æðaflækjum í hnakkagróf (posterior fossa) verri horfur.²² Sjúklingar með litlar æðaflækjur eru líklega í hlutfallslega meiri blæðingarhættu vegna þess að hjá þeim er þrýstingurinn í hreiðrinu (nidus) jafnan hærri. Hækkaður blóðþrýstingur eykur einnig hættuna á blæðingu.

Meðferð

Áður fyrr var talið rétt að bjóða flestum einstaklingum með æðaflækju íhlutandi meðferð. Var það fyrst og fremst vegna árlegrar blæðingaráhættu sem nefnd var að ofan. Landslagið í þessum efnum hefur breyst töluvert vegna svokallaðrar ARUBA (A Randomized Trial of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations) rannsóknar sem birtist fyrir tæpum tveimur árum. Í þeirri rannsókn var 223 manns með æðaflækju í heila sem ekki hafði blætt slembiraðað, annars vegar í hóp án inngrips og hins vegar í meðferðarhóp (skurðaðgerð, geislun eða innanæðarlokun).²³ Eftir 33 mánaða eftirfylgd að meðaltali var dauði eða heilablóðfall marktækt algengara (31%) í meðferðarhópnum en í hinum hópnum (10%). Því var frekari innskráning í rannsóknina stöðvuð. Fimm ára eftirfylgd hefur ekki breytt niðurstöðunni. Vissulega hafa ýmsir gagnrýnt aðferðafræði rannsóknarinnar en niðurstöðurnar munu líklega leiða til þess að meðferð einstaklinga með æðaflækju í heila verði íhaldssamari en áður. Ekki síst á það við hjá þeim einstaklingum sem ekki hafa blætt.

Því verður í hverju tilviki að spyrja eftirfarandi spurninga: Eru líkur á því að meðferðin valdi sjúklingi meiri skaða en sé hún ekki framkvæmd? Er hættan á blæðingu það mikil að hún krefjist aðgerðar? Til að tryggja að sjúklingurinn fái bestu mögulegu meðferð er nauðsynlegt að teymi sérfræðinga taki slíka ákvörðun. Hafa ber í huga að skortur er á rannsóknum sem bera saman mismunandi meðferðarform (skurðaðgerð, þrívíddarmiðuð geislameðferð og innanæðarlokun). Fleiri en ein meðferðartegund getur komið til greina hjá sama sjúklingi. Kostir einnar meðferðar geta vegið upp vankanta annarrar.²⁴

Ef ákveðið er að meðhöndla er markmið meðferðarinnar full lokun æðaflækjunnar. Lokun að hluta er ekki talin leiða til minni blæðingaráhættu. Þó að höfuðmarkmið meðferðarinnar sé að fyrirbyggja blæðingu beinist meðferðin einnig að öðrum hugsanlegum afleiðingum flækjunnar, svo sem flogum og höfuðverk.²⁴  

Meta verður hvert tilfelli með tilliti til þeirra þátta sem hafa áhrif á horfur og áhættu meðferðar. Ef blætt hefur frá lítilli æðaflækju sem situr á aðgengilegum stað og er ekki umvafin afar mikilvægum heilavef myndu líklega flestir vera sammála um að meðferðarinngrip sé æskilegt. Hins vegar er aðgerð ekki sjálfgefið úrræði ef æðaflækjan er stór, ef hún er staðsett á viðkvæmu svæði, nærð af mörgum slagæðum og hefur aldrei blætt.

Æðaflækjur í heila eru mjög mismunandi að uppbyggingu. Þær geta nærst frá einni eða fleiri af stóru heilaslagæðunum. Þetta á ekki síst við um stærri æðaflækjur sem liggja á mörkum næringarsvæða tveggja slagæða. Bláæðafráflæði æðaflækja getur einnig verið breytilegt. Það getur tengst djúpa eða grunna bláæðakerfinu í heilanum eða tæmst beint inn í stóran bláæðastokk (sinus) eða haft alla ofannefnda farvegi. Áður en tekin er afstaða til meðferðar er nauðsynlegt að kortleggja flækjuna vel með æðamyndatöku.

Skurðaðgerð

Skurðaðgerð gegnir stóru hlutverki við meðferð æðaflækja. Ekkert meðferðarform er eins áhrifaríkt hvað varðar skjóta lokun flækjunnar.¹ Í tilfelli 67 sjúklinga með æðaflækju sem var minni en 3 cm í þvermál tókst að loka flækjunni með skurðaðgerð í 94% tilfella.²⁵ Athyglisvert var að 45% æðaflækjanna voru á svæðum sem almennt teljast illa aðgengileg, eins og stúkan (thalamus), heilastofn og svæðið í kringum heilahólfin. Kosturinn við skurðaðgerð, ef hún tekst, er að æðaflækjunni er eytt. Skurðaðgerð er þó aldrei hættulaus.

Ákvörðun um skurðaðgerð ræðst af eftirfarandi þáttum: stærð æðaflækjunnar, staðsetningu, fjölda nærandi slagæða, magni blóðflæðis í gegnum flækjuna, blóðþurrðareinkennum frá umlykjandi heilavef, mikilvægi aðliggjandi heilavefs og loks bláæðafrárennsli. Svokallaður Spetzler-Martin-skali hefur verið notaður til þess að meta áhættu skurðaðgerðar (sjá töflu I).²⁶ Skalinn stigar æðaflækjur út frá þremur þáttum sem hafa forspárgildi varðandi áhættu skurðaðgerðar: stærsta þvermál æðaflækjunnar, staðsetning (hvort flækjan er á viðkvæmum stað) og hvort fráflæði sé inn í djúpa bláæðakerfið. Bæði aftur- og framskyggnar rannsóknir hafa sýnt náið samband milli fjölda stiga og skurðáhættunnar. Oft er sjúklingum með stig I til III á Spetzler-Martin-skalanum boðin skurðaðgerð. Alvarlegir fylgikvillar við skurðaðgerð hjá þeim hópi eru fátíðir.^27,28 Við stig III er oft mælt með innanæðarlokun á undan skurðaðgerð. Skurðaðgerð fylgir mun hærri tíðni fylgikvilla ef stigin eru IV og V, þá er skurðaðgerð sjaldnast beitt.^23,27,29 

Geislameðferð

Gjarnan er mælt með geislameðferð ef æðaflækjan er minni en 3 cm í þvermál og er á viðkvæmum stað þar sem skurðaðgerð gæti leitt til nýrra taugaeinkenna og fötlunar. Helsti ókostur geislameðferðar er biðtími, 1 til 3 ár, þar til hámarkslokunaráhrif nást. Á biðtímanum er hætta á blæðingu. Líkur á fullri lokun eru minni en við skurðaðgerð.^30-32  

Snemmkomnir fylgikvillar geislameðferðar geta verið flog, ógleði, uppköst, og höfuðverkur. Þessir fylgikvillar ganga flestir sjálfkrafa yfir. Í einni rannsókn fengu 5,2% sjúklinga skammvinn taugaeinkenni en 1,4% hlutu viðvarandi taugaeinkenni.³⁰ Síðkomnir fylgikvillar (vikum og árum eftir meðferðina) eru flogaveiki, blæðing, geisladrep og bjúgur. Þeim mun stærri sem æðaflækjan er, þeim mun meiri hætta er á fylgikvillum og minni líkur á að full lokun náist.^30,33 Hagstæðar niðurstöður hafa verið birtar fyrir stærri æðaflækjur með stigaðri (staged) geislameðferð. Þá er geisluninni beint á mismunandi svæði á mismunandi tímum meðferðarinnar.³⁴ Í framskyggnri rannsókn á 500 sjúklingum (meðal eftirfylgdartími 7,8 ár) minnkaði hlutfallsleg hætta á blæðingu um 88%.³⁰ 

Innanæðarlokun (embolization)

Þegar stærstu æðaflækjurnar eiga í hlut getur verið ráðlegt að beita svokallaðri innanæðarlokun áður en skurðaðgerð fer fram eða geislameðferð. Markmiðið með innanæðarlokuninni er að minnka blóðflæðið inn í flækjuna með því að fækka nærandi slagæðum. Í leiðinni má kortleggja æðaflækjuna fyrir skurðaðgerð.¹ Þáttur innanæðarlokunar í meðferð æðaflækja hefur farið vaxandi á undanförnum árum, ekki síst með bættum holleggjum (catheters) og betra efni til lokunar æðanna.³⁵ Innanæðarlokun gerir eftirfylgjandi skurðaðgerð eða geislameðferð áhrifaríkari og hættuminni í meðferð flóknari og stærri æðaflækja.^36,37 Rétt þykir að láta að minnsta kosti 4-6 vikur líða frá innanæðarlokun þar til frekari meðferð er beitt. Styttri tími hefur verið tengdur aukinni blæðingarhættu.

Innanæðarlokun felur í sér lokun blóðflæðis til æðaflækjunnar með notkun innanæðarholleggja (intravascular catheters) þar sem lagt er lokunarefni, til dæmis Onyx® í nærandi slagæðar og hreiður flækjunnar. Innanæðarlokun ein og sér dugar í undantekningatilvikum, nema flækjan sé undir 1 cm í þvermál og aðeins nærð af einni slagæð.^38,39 Fylgikvillar verða í um 6-14% tilfella. Flestir þeirra eru minniháttar, þó geta stærri heilablæðingar og jafnvel andlát átt sér stað.^39,40 

Meðferð æðagúla í tengslum við æðaflækju

Æðagúlar eru til staðar hjá helmingi einstaklinga með æðaflækju.⁴¹ Ef æðagúllinn situr ekki á nærandi slagæð til æðaflækjunnar er hann meðhöndlaður eins og hver annar æðagúll. Sitji hann á nærandi slagæð er málið flóknara. Æðagúlar sem eru minni en 5 mm í þvermál og sitja á nærandi slagæð geta lokast þegar æðaflækjunni sjálfri er lokað.⁴² Ef æðagúllinn er yfir 5 mm í þvermál er honum oftast lokað áður en meðferð við æðaflækjunni er hafin.⁴³

 

Samantekt

Æðaflækjur eru sjaldgæfar en geta valdið alvarlegum heilablæðingum, varanlegri fötlun og dauða. Auk þess geta þær orsakað flogaveiki. Töluverð þróun hefur orðið síðastliðna áratugi í meðferð æðaflækja. Velja þarf rétta meðferð fyrir hvert tilfelli og oft þarf að beita fleiri en einni tegund meðferðar (tafla II). Nýlegar rannsóknir gefa til kynna að engin íhlutandi meðferð sé besti kosturinn þegar æðaflækjur hafa ekki blætt. 

 

Heimildir

1. Gross BA, Rose D. Diagnosis and treatment of vascular malformations of the brain. Curr Treat Options Neurol 2014; 16: 279. http://dx.doi.org/10.1007/s11940-013-0279-9 PMid:24318447
2. Friedlander RM. Arteriovenous malformations of the brain. N Engl J Med 2007; 356:2704-12. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMcp067192 PMid:17596605
3. Ferrara AR. Brain arteriovenous malformations. Radiol Technol 2011; 82: 543-56.
4. Berman MF, Sciacca RR, Pile-Spellman J, Stapf C, Connolly ES Jr, Mohr JP, et al. The epidemiology of brain arteriovenous malformations. Neurosurgery 2000; 47: 389-97. http://dx.doi.org/10.1097/00006123-200008000-00023 PMid:10942012
5. ApSimon HT, Reef H, Phadke RV, Popovic EA. A population-based study of brain arteriovenous malformation: long-term treatment outcomes. Stroke 2002; 33: 2794-800. http://dx.doi.org/10.1161/01.STR.0000043674.99741.9B PMid:12468772
6. Al-Shahi R, Fang JS, Lewis SC, Warlow CP. Prevalence of adults with brain arteriovenous malformations: a community based study in Scotland using capture-recapture analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73: 547-51. http://dx.doi.org/10.1136/jnnp.73.5.547 PMid:12397149 PMCid:PMC1738119
7. Brown RD, Wiebers DO, Torner JC, O'Fallon WM. Incidence and prevalence of intracranial vascular malformations in Olmsted County, Minnesota, 1965 to 1992. Neurology 1996; 46: 949-52. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.46.4.949 PMid:8780070
8. Ohaegbulam SC. The epidemiology of brain arteriovenous malformations. Neurosurgery 2001; 49: 226-8. http://dx.doi.org/10.1227/00006123-200107000-00044 http://dx.doi.org/10.1097/00006123-200107000-00044 PMid:11440451
9. Brown RD, Wiebers DO, Torner JC, O'Fallon WM. Frequency of intracranial hemorrhage as a presenting symptom and subtype analysis: a population-based study of intracranial vascular malformations in Olmsted Country, Minnesota. J Neurosurg 1996; 85: 29-32. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1996.85.1.0029 PMid:8683279
10. Stapf C, Mast H, Sciacca RR, Choi JH, Khaw AV, Connolly ES, et al. Predictors of hemorrhage in patients with un--treated brain arteriovenous malformation. Neurology 2006; 66: 1350-5. http://dx.doi.org/10.1212/01.wnl.0000210524.68507.87 PMid:16682666
11. Perret G, Nishioka H. Report on the cooperative study of intracranial aneurysms and subarachnoid hemorrhage. Arteriovenous malformations: an analysis of 545 cases of cranio-cerebral arteriovenous malformations and fistulae reported to the cooperative study. J Neurosurg 1966; 25: 467-90. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1966.25.4.0467 PMid:5925721
12. Gross CR, Kase CS, Mohr JP, Cunningham SC, Baker WE. Stroke in south Alabama: incidence and diagnostic features -- a population based study. Stroke 1984; 15: 249-55. http://dx.doi.org/10.1161/01.STR.15.2.249 PMid:6701932
13. Monteiro JM, Rosas MJ, Correia AP, Vaz AR. Migraine and intracranial vascular malformations. Headache 1993; 33: 563-5. http://dx.doi.org/10.1111/j.1526-4610.1993.hed3310563.x PMid:8294196
14. Taylor CL, Selman WR, Ratcheson RA. Steal affecting the central nervous system. Neurosurgery 2002; 50: 679-89. http://dx.doi.org/10.1097/00006123-200204000-00002 PMid:11904017
15. McCormick WF. Classification, pathology, and natural history of angiomas of the central nervous system. Wkly Update Neurol Neurosurg 1978; 14: 2-7.
16. Ondra SL, Troupp H, George ED, Schwab K. The natural history of symptomatic arteriovenous malformations of the brain: a 24-year follow-up assessment. J Neurosurg 1990; 73: 387-91. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1990.73.3.0387 PMid:2384776
17. Graf CJ, Perret GE, Torner JC. Bleeding from cerebral arteriovenous malformations as part of their natural history. J Neurosurg 1983; 58: 331-7. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1983.58.3.0331 PMid:6827317
18. Brown RD, Wiebers DO, Forbes GS. Unruptured intracranial aneurysms and arteriovenous malformations: frequency of intracranial hemorrhage and relationship of lesions. J Neurosurg 1990; 73: 859-63. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1990.73.6.0859 PMid:2230969
19. Crawford PM, West CR, Chadwick DW, Shaw MD. Arteriovenous malformations of the brain: natural history in unoperated patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 1-10. http://dx.doi.org/10.1136/jnnp.49.1.1 PMid:3958721 PMCid:PMC1028639
20. Wilkins RH. Natural history of intracranial vascular malformations: a review. Neurosurgery 1985; 16: 421-30. http://dx.doi.org/10.1097/00006123-198503000-00026 http://dx.doi.org/10.1227/00006123-198503000-00026 PMid:3885072
21. Al-Shahi R, Warlow C. A systematic review of the frequency and prognosis of arteriovenous malformations of the brain in adults. Brain 2001; 124: 1900-26. http://dx.doi.org/10.1093/brain/124.10.1900 PMid:11571210
22. Fleetwood IG, Marcellus ML, Levy RP, Marks MP, Steinberg GK. Deep arteriovenous malformations of the basal ganglia and thalamus: natural history. J Neurosurg 2003; 98: 747-50. http://dx.doi.org/10.3171/jns.2003.98.4.0747 PMid:12691399
23. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, Moquete E, Moy CS, Overbey JR, et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014; 383: 614-21. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62302-8
24. Ogilvy CS, Stieg PE, Awad I, Brown RD Jr, Kondziolka D, Rosenwasser R, et al. AHA scientific statement: recommendations for the management of intracranial arteriovenous malformations: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Stroke Association. Stroke 2001; 32: 1458-71. http://dx.doi.org/10.1161/01.STR.32.6.1458 PMid:11387517
25. Sisti MB, Kader A, Stein BM. Microsurgery for 67 intracranial arteriovenous malformations less than 3 cm in diameter. J Neurosurg 1993; 79: 653-60. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1993.79.5.0653 PMid:8410243
26. Spetzler RF, Martin NA. A proposed grading system for arteriovenous malformations. J Neurosurg 1986; 65: 476-83. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1986.65.4.0476 PMid:3760956
27. Hamilton MG, Spetzler RF. The prospective application of a grading system for arteriovenous malformations. Neurosurgery 1994; 34: 2-6. http://dx.doi.org/10.1227/00006123-199401000-00002
28. Pikus HJ, Beach ML, Harbaugh RE. Microsurgical treatment of arteriovenous malformations: analysis and comparison with stereotactic radiosurgery. J Neurosurg 1998; 88: 641-6. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1998.88.4.0641 PMid:9525708
29. Heros RC, Morcos J, Korosue K. Arteriovenous malformations of the brain: surgical management. Clin Neurosurg 1993; 40: 139-73. PMid:8111980
30. Maruyama K, Kawahara N, Shin M, Tago M, Kishimoto J, Kurita H, et al. The risk of hemorrhage after radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations. N Engl J Med 2005; 352: 146-53. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa040907 PMid:15647577
31. Friedman WA, Bova FJ, Mendenhall WM. Linear accelerator radiosurgery for arteriovenous malformations: the relationship of size to outcome. J Neurosurg 1995; 82: 180-9. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1995.82.2.0180 PMid:7815144
32. Fleetwood IG, Steinberg GK. Arteriovenous malformations. Lancet 2002; 359: 863-73. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(02)07946-1
33. Flickinger JC, Kondziolka D, Maitz AH, Lunsford LD. An analysis of the dose-response for arteriovenous malformation radiosurgery and other factors affecting obliteration. Radiother Oncol 2002; 63: 347-54. http://dx.doi.org/10.1016/S0167-8140(02)00103-2
34. Sirin S, Kondziolka D, Niranjan A, Flickinger JC, Maitz AH, Lunsford LD. Prospective staged volume radiosurgery for large arteriovenous malformations: indications and outcomes in otherwise untreatable patients. Neurosurgery 2006; 58: 17-27. http://dx.doi.org/10.1227/01.NEU.0000190653.42970.6B PMid:16385325
35. N-BCA Trial Investigators: N-butyl cyanoacrylate embolization of cerebral arteriovenous malformations: results of a prospective randomized multicenter trial. AJNR Am J Neuroradiol 2002; 23: 748-55. PMid:12006271
36. Cockroft KM, Hwang SK, Rosenwasser RH. Endovascular treatment of cerebral arteriovenous malformations: indications, techniques, outcome, and complications. Neurosurg Clin N Am 2005; 16: 367-80. http://dx.doi.org/10.1016/j.nec.2004.08.001 PMid:15694168
37. Gobin YP, Laurent A, Merienne L, Schlienger M, Aymard A, Houdart E, et al. Treatment of brain arteriovenous malformations by embolization and radiosurgery. Neurosurg 2006; 59: 53-8.
38. Soderman M, Andersson T, Karlsson B, Wallace MC, Edner G. Management of patients with brain arteriovenous malformations. Eur J Radiol 2003; 46: 195-205. http://dx.doi.org/10.1016/S0720-048X(03)00091-3
39. Weber W, Kis B, Siekmann R, Kuehne D. Endovascular treatment of intracranial arteriovenous malformations with onyx: technical aspects. AJNR Am J Neuroradiol 2007; 28: 371-7. PMid:17297015
40. Taylor CL, Dutton K, Rappard G, Pride GL, Replogle R, Purdy PD, et al. Complications of preoperative embolization of cerebral arteriovenous malformations. J Neurosurg 2004; 100: 810-2. http://dx.doi.org/10.3171/jns.2004.100.5.0810 PMid:15137598
41. Turjman F, Massoud TF, Vinuela F, Sayre JW, Guglielmi G, Duckwiler G. Correlation of the angioarchitectural features of cerebral arteriovenous malformations with clinical presentation of hemorrhage. Neurosurgery 1995; 37: 856-60. http://dx.doi.org/10.1097/00006123-199511000-00002 http://dx.doi.org/10.1227/00006123-199511000-00002 PMid:8559332
42. Lasjaunias P, Piske R, Terbrugge K, Willinsky R. Cerebral arteriovenous malformations (C. AVM and associated arterial aneurysms (AA): analysis of 101 C. AVM cases, with 37 AA in 23 patients. Acta Neurochir (Wien 1988; 91: 29-36. http://dx.doi.org/10.1007/BF01400524
43. Redekop G, TerBrugge K, Montanera W, Willinsky R. Arterial aneurysms associated with cerebral arteriovenous malformations: classification, incidence, and risk of hemorrhage. J Neurosurg 1998; 89: 539-46. http://dx.doi.org/10.3171/jns.1998.89.4.0539 PMid:9761046