В 2020 г. от онкологических заболеваний умерли почти 10 млн человек [1]. Рак является одной из ведущих причин смертности не только в нашей стране, но и во всем мире. Химиотерапия является основой терапевтической стратегии у подавляющего большинства пациентов данной категории. Наиболее частыми осложнениями, с которыми сталкивается больной, получающий химиотерапию, являются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, стоматит, диарея или запор, абдоминальные боли, снижение аппетита, изменения вкуса), следствием которых может быть неуклонное снижение массы тела [2, 3].

Недостаточное потребление белков животного происхождения, несбалансированное питание, нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте вследствие применения гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы и H₂-блокаторов) обусловливают высокую распространенность дефицитарных нарушений у онкологических пациентов [4]. Сопутствующими причинами, усугубляющими развитие дефицитарных расстройств, являются пожилой возраст, повышенная потребность в нутриентах во время лечения, а также ингибирование антиметаболитами синтеза основных витаминов, пуринов и пиримидинов. Усугублять состояние может перенесенное оперативное лечение на органах желудочно-кишечного тракта при раке желудка, кишечника и других органов брюшной полости [5, 6].

Зачастую на практике развитие неврологических расстройств у онкологических больных, получающих химиотерапию, врачи связывают исключительно с нейротоксическим эффектом лечения, упуская из виду другие причины. Отдельного внимания заслуживает дефицит цианкобаламина (витамин B₁₂) у данной категории больных, который может являться независимым фактором развития значимых неврологических осложнений: психоэмоциональных нарушений (утомляемость, сонливость, апатия, депрессия, эмоциональная лабильность, агрессивность, острые психотические реакции, снижение памяти и нарушение высших мозговых функций), поражения задних канатиков спинного мозга с развитием клинической картины фуникулярного миелоза, а также генерализованного нарушения функции периферических нервов с прогрессированием симптоматики полинейропатии [7, 8].

До настоящего времени продолжается дискуссия о том, является ли использование витаминов группы B, в том числе цианкобаламина, безопасным у пациентов с онкологическим заболеванием на любой стадии болезни (в активной фазе или ремиссии). Опасения обусловлены их предполагаемым канцерогенным эффектом, учитывая, что витамины группы B являются важными субстратами одноуглеродного метаболизма, участвуют в синтезе и метилировании ДНК, и теоретически могут играть косвенную роль в развитии рака. Кроме того, некоторые работы показывают положительную ассоциацию между высоким уровнем B₁₂ и наличием солидного рака, демонстрируя, что стойко повышенный уровень B₁₂ в плазме ≥1000 нг/мл тесно связан с возникновением солидного рака (ОР=5,90, 95%, ДИ 2,79—12,45; p<0,001) [9].

Цель настоящего обзора — обобщение информации, опубликованной как в нашей стане, так и за рубежом, по вопросу канцерогенного эффекта витамина B₁₂, а также целесообразности применения цианкобаламина у пациентов с онкологическим заболеванием, получающих химиотерапию. С помощью поисковых систем, а также базы данных PubMed найдено более 100 публикаций, из них проанализировано 42 источника за последние 15 лет.

Аргументы «против»: публикации, демонстрирующие положительную связь между потреблением витамина B₁₂ и развитием рака

В 2009 г. с целью оценки риска канцерогенеза при применении витамина B₁₂ в Норвегии проведено проспективное наблюдение за участниками двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, включивших 6837 пациентов с ишемической болезнью сердца, которые получали лечение витаминами группы B (n=5116) или плацебо (n=1721) в период с 1998 по 2005 г. и наблюдались в дальнейшем в течение 2 лет. В обеих группах оценивались заболеваемость раком, смертность от рака и от других причин. Пациенты, получающие пероральную терапию витаминами группы B, в зависимости от комбинации лечения были разделены на группы: 1-ю составили больные, получавшие фолиевую кислоту (0,8 мг/сут), витамин B₁₂ (0,4 мг/сут) и витамин B₆ (40 мг/сут) (n=1708); 2-ю — пациенты, получавшие комбинацию: фолиевая кислота (0,8 мг/сут) и витамин B₁₂ (0,4 мг/сут) (n=1703); пациенты 3-й группы принимали только витамин B₆ (40 мг/сут) (n=1705). Авторами установлено, что рак был диагностирован у 341 (10%) участника, получавшего фолиевую кислоту с витамином B₁₂, по сравнению с 288 (8,4%) — не получавшими такого лечения. Рак оказался причиной смерти у 136 (4%) больных, получавших фолиевую кислоту в комбинации с витамином B₁₂, по сравнению со 100 (2,9%) пациентами, не получавшими такого лечения (ОР=1,38, 95%, ДИ 1,07—1,79; p=0,01). На основании полученных данных был сделан вывод о том, что заболеваемость раком легких и смертность от него повышена у больных, получавших фолиевую кислоту в сочетании с витамином B₁₂ [10].

В 2019 г. опубликованы результаты долгосрочного наблюдения за участниками многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования B-PROOF, в ходе которого оценивалась эффективность применения витаминов группы B для предотвращения остеопоротических переломов (n=2524). Авторы оценивали долгосрочное влияние применения фолиевой кислоты (400 мкг) и витамина B₁₂ (500 мкг) в течение 2—3 лет на заболеваемость раком. Информация о заболеваемости раком была получена из онкологического регистра Нидерландов (Integraal Kankercentrum Nederland) с использованием кодов Международной статистической классификации болезней (МКБ-10) C00—C97 для всех видов рака. Были получены данные о том, что прием витаминов группы B умеренно связан с более высоким риском общего рака [171 (13,6%) против 143 (11,3%); p=0,05] и значительно связан с более высоким риском колоректального рака [43 (3,4%) против 25 (2,0%); p=0,02] [11]. В этом же году большой авторский коллектив из ученых разных стран оценил связь уровня витамина B₁₂ и риска развития рака легких. Результаты исследования подтвердили гипотезу о том, что высокий уровень витамина B₁₂ увеличивает риск развития рака легких [12].

В 2021 г. были опубликованы две работы. Первая подготовлена исследователями из Сингапура, которые оценили связь потребления витамина B₁₂ и риска развития рака легких. Авторы проспективно проанализировали когорту из 63 257 мужчин и женщин в возрасте 45—74 лет. За весь период наблюдения, который составил в среднем 17,6 года, у 2001 (3,2%) участника развился рак легких. Высокий уровень потребления витамина B₁₂ оказался связанным с повышенным риском рака легких (p_{тенденция}=0,03). Был сделан вывод о потенциальном вредном воздействии витамина B₁₂ в отношении развития рака легких [13]. Вторая работа посвящена анализу связи особенностей питания и объемов поступления с пищей витаминов группы B (в том числе B₁₂) с риском развития рака пищевода. В исследование были включены 87 053 японца, которые заполнили специализированную анкету о частоте приема пищи и характере питания и наблюдались в период с 1995—1998 по 2013—2015 гг. Кроме того, авторами учитывалось потребление алкоголя. Было верифицировано 427 (0,5%) случаев рака пищевода. Показано, что более высокое потребление витамина B₁₂ и метионина с пищей связано с повышенным риском рака пищевода в группе пациентов, не злоупотребляющих алкоголем [14].

Таким образом, согласно немногочисленным источникам литературы, существует определенная связь между потреблением цианкобаламина и риском развития рака легких, а также имеются единичные публикации, показавшие подобную связь в развитии колоректального рака и рака пищевода.

Аргументы «за»: публикации, демонстрирующие отрицательную связь между потреблением витамина B₁₂ и развитием рака

Ряд публикаций опровергает упомянутые выше данные. Имеются работы, отрицающие связь между потреблением витамина B₁₂ и развитием колоректального рака [15], а также рака пищевода [16, 17]. В ряде зарубежных исследований не выявлена связь витамина B₁₂ и развития рака молочной железы [18—21]. Заслуживают внимания результаты исследования, в ходе которого проведен систематический анализ опубликованных в базах данных PubMed и EMBASE публикаций. В метаанализ было включено 27 исследований (n=1 274 060, 49 707 случаев заболевания). Не было обнаружено значимой связи между потреблением витамина B₁₂ и риском развития рака молочной железы (ОР=0,99; 95% ДИ 0,94—1,04; p=0,604) [22]. Не была доказана связь приема витамина B₁₂ и развития рака предстательной железы [21, 23—24], поджелудочной железы [25], карциномы носоглотки [26], уротелиально-клеточной карциномы мочевого пузыря [27]. В ходе проспективного исследования, проведенного в Японии, не обнаружено связи между потреблением витамина B₁₂ и других витаминов с риском развития рака желудка [28].

В 2020 г. опубликованы результаты масштабного исследования по оценке рисков развития 5 видов рака (колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, злокачественная меланома и плоскоклеточный рак) при употреблении витаминов, в том числе витамина B₁₂. Данных, подтверждающих связь потребления витаминов D, E и B₁₂ и риска развития рака, выявлено не было [29].

Доказательства противоопухолевого эффекта цианкобаламина

Помимо публикаций, посвященных вопросам связи применения B₁₂ и развития онкологических заболеваний, в последние годы появились работы, свидетельствующие о наличии у цианкобаламина противоопухолевого эффекта. В Иране в 2020 г. было проведено исследование, направленное на изучение потребления питательных микроэлементов, в том числе витамина B₁₂, для профилактики рака молочной железы. Проведен опрос 151 пациента и 154 респондентов контрольной группы о частоте и качестве приема пищи, состоящий из 168 пунктов. Логистическую регрессию использовали для определения связи между диетическим и/или общим потреблением исследуемых питательных веществ и вероятностью развития рака молочной железы. В результате было установлено, что вероятность развития рака молочной железы была значительно ниже в самом высоком квартиле потребления витамина B₁₂ по сравнению с самым низким квартилем (ОР=0,20, 95% ДИ 0,09—0,43; p_{тенденция}<0,001). Был сделан вывод, что высокое потребление витамина B₁₂ снижало вероятность всех подтипов рака молочной железы [30]. В 2021 г. опубликованы данные о том, что умеренное потребление витамина B₁₂ может предупреждать развитие предраковых поражений пищевода [31].

Интересна отечественная публикация О.А. Громовой и соавт. [32], посвященная вопросам противоопухолевого эффекта витамина B₁₂. Авторы подчеркивают, что ферментативно-активные производные витамина B₁₂, метилкобаламин и 5’-деоксиаденозилкобаламин, значительно увеличивают время выживания мышей с внутрибрюшинной имплантацией опухолевых клеток. Кроме того, при субхроническом внутрижелудочном введении комбинация витаминов B₁, B₆, B₁₂ животным-опухоленосителям (мыши-гибриды F1) в течение 3 нед наблюдалась устойчивая тенденция к торможению роста карциномы легких Льюиса (в среднем на 10—20%), что доказывало факт слабовыраженного, но достоверного противоопухолевого эффекта указанной комбинации витаминов (p=0,0062 по тесту Колмогорова—Смирнова).

Использование витамина B₁₂ у пациентов с онкологическими заболеваниями

Существует ряд ситуаций, при которых назначение цианкобаламина онкобольным является обоснованным. Так, при лечении немелкоклеточного рака легкого или злокачественной мезотелиомы плевры препаратом из группы антиметаболитов Пеметрекмедом, который является антифолатом и ингибирует ключевые фолатзависимые ферменты при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов, рекомендовано назначение цианкобаламина с целью снижения тяжелой гематотоксичности терапии [33, 34]. В опубликованных работах продемонстрированы не только эффективность, но и безопасность лечения. Показано также, что кобаламин потенцирует противоопухолевое действие химиотерапевтического препарата винбластин посредством снижения экспрессии гена MDR-1 в опухолевой линии клеток HepG2, что в совокупности демонстрирует способность витамина B₁₂ увеличивать чувствительность опухолевых клеток к терапии винбластином [35].

Пациенты, перенесшие тотальную или субтотальную гастрэктомию с или без резекции тонкой кишки по поводу рака, также нуждаются в терапии витамином B₁₂. Проведено исследование, в котором анализировался риск развития дефицита витамина B₁₂ у 645 пациентов с раком желудка, перенесших дистальную субтотальную гастрэктомию (1-я группа, n=469) или тотальную гастрэктомию (2-я группа, n=176) в период с 2003 по 2010 г. Было установлено, что совокупный уровень дефицита витамина B₁₂ составил 100% и 15,7% для пациентов 1-й и 2-й групп соответственно через 4 года после операции (p<0,001). Медиана времени до развития значимого дефицита витамина B₁₂ в 1-й группе составила 15 мес после оперативного вмешательства. Выявлена положительная линейная корреляционная связь между предоперационным уровнем витамина B₁₂ и временем до возникновения его дефицита в 1-й (p<0,001) и 2-й (p=0,017) группах. Авторами был сделан вывод, что дефицит витамина B₁₂ является неизбежным и довольно ранним метаболическим последствием гастрэктомии, при этом у пожилых пациентов с низким дооперационным уровнем витамина B₁₂ чаще развивался его дефицит [36].

Также в Корее было проведено открытое проспективное исследование по эффективности и безопасности приема цианкобаламина у больных раком желудка, перенесших тотальную гастрэктомию. Одна группа пациентов (n=30) с верифицированным дефицитом витамина B₁₂ (уровень в сыворотке <200 пг/мл) ежедневно получала перорально витамин B₁₂ по 1500 мкг в течение 3 мес. Другая группа пациентов с дефицитом витамина B₁₂ (n=30) получала внутримышечные инъекции витамина B₁₂ (1000 мкг) еженедельно в течение 5 нед, а затем ежемесячно в течение 3 мес. Было установлено, что в обеих группах средний уровень витамина B₁₂ в сыворотке увеличился после 30 дней лечения и оставался на этом уровне до 90 дней. Никаких побочных эффектов, связанных с пероральным или внутримышечным введением витамина B₁₂, выявлено не было. В обеих группах было отмечено снижение уровня гомоцистеина, а также регресс неврологических симптомов, связанных с дефицитом витамина B₁₂. Заместительная терапия витамином B₁₂ являлась не только эффективной, но и безопасной у больных раком желудка после тотальной гастрэктомии [37].

Оптимальный способ введения витамина B₁₂ — перорально или внутримышечно?

Большинству пациентов с верифицированным дефицитом витамина B₁₂ рекомендовано внутримышечное (в/м) введение цианкобаламина. Часто пероральные формы витамина B₁₂ не назначаются вследствие сомнения в их эффективности. Тем не менее некоторые исследования продемонстрировали, что эффективность перорального и парентерального приемов витамина B₁₂ в сопоставимых дозах существенно не отличается [38, 39].

Резюмирующим является Кокрейновский обзор от 2018 г., в ходе которого оценивалась эффективность перорального приема витамина B₁₂ при его дефиците по сравнению с в/м введением. Показано, что пероральный и в/м прием витамина B₁₂ оказывает сходное действие с точки зрения нормализации уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови, при этом пероральное лечение имеет меньшую стоимость и менее трудозатратно [40]. Более экономически выгодное использование пероральных форм препаратов витамина B₁₂ показано и в других работах [41].

Следует подчеркнуть, что во всех проведенных исследованиях основным условием перорального приема витамина B₁₂ являлось назначение достаточной суточной дозы препарата — не менее 1000 мкг/сут. В настоящее время на отечественном рынке зарегистрирован единственный лекарственный препарат витамина B₁₂ для перорального приема с дозировкой 1000 мкг в 1 таблетке — B₁₂ (Анкерманн, «Верваг Фарма», Германия). Следует иметь в виду, что содержание цианкобаламина в препаратах поливитаминов для перорального приема, распространенных в нашей стране, недостаточно для устранения дефицита витамина B₁₂, и не превышает, как правило, 200 мкг.

Заключение

Нет убедительных прямых доказательств канцерогенного эффекта цианкобаламина. Во всех случаях у пациентов с онкологическим заболеванием на любой стадии болезни, получающих химиотерапию или без нее, при наличии клинико-лабораторных признаков дефицита витамина B₁₂ требуется его медикаментозная коррекция с целью профилактики развития дефицитарных неврологических нарушений. Оптимальной альтернативой парентеральному введению витамина B₁₂, особенно в случае ограничений доступности медицинской помощи, является пероральный прием препарата в суммарной суточной дозе не менее 1 мг/сут в индивидуальных режиме и длительности терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.