В декабре 2019 г. в городе Ухань были зарегистрированы первые случаи пневмонии, вызванной SARS-CoV-2. Со временем стали появляться сообщения о том, что COVID-19 может проявляться не только респираторными нарушениями, но и поражением других органов и систем. Различные неврологические симптомы наблюдаются не менее, чем у 35% пациентов с COVID-19 [1]. Среди больных с тяжелой пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) встречается в 5,7% случаев, при менее тяжелом течении — в 0,8% случаев [2, 3]. Большинство пациентов, у которых развивается инсульт при COVID-19, являются мужчинами (62%). Средний возраст составляет 63 года, часто имеются сосудистые факторы риска. Следовательно, в данной когорте больных COVID-19 может представлять собой скорее пусковой фактор, чем независимую причину [4]. Однако иногда вклад коронавирусной инфекции может играть решающую роль: наблюдаются случаи инсульта в молодом возрасте (моложе 50 лет), при этом сосудистые факторы риска могут отсутствовать и инсульт часто является первым проявлением COVID-19 [5]. Наиболее часто инсульт возникает после начала COVID-19 с респираторных симптомов в течение 21 дня (в среднем — через 10 дней). Редко инсульт является первым проявлением COVID-19 [6].

Чаще ОНМК у пациентов с COVID-19 протекает по ишемическому типу. В большинстве случаев происходит окклюзия большого сосуда (внутренняя сонная артерия, сегменты M1 и M2 средней мозговой артерии, базилярная артерия), часто поражается несколько сосудистых бассейнов. Кроме того, при COVID-19 могут вовлекаться редко поражаемые при ОНМК сосуды, например, перикаллезная артерия [7]. Клинические данные соответствуют пораженному участку головного мозга. Возникающий в результате неврологический дефицит обычно тяжелый: средний балл по шкале NIHSS при остром ишемическом инсульте на фоне COVID-19 составляет 19 [4].

ОНМК по геморрагическому типу при COVID-19 наблюдается реже — у четверти пациентов с инсультом [8]. При этом могут встречаться массивное кровоизлияние или множественные гематомы, возникающие как супра-, так и инфратенториально [9, 10].

Вирус SARS-CoV-2 может вызывать различные типы нарушений мозгового кровообращения за счет:

— инвазии сосудистой стенки через взаимодействие с рецептором АПФ с развитием эндотелиопатии;

— гиперкоагуляции, вызванной увеличением протромботических и воспалительных факторов, включая интерлейкин-6;

— повреждения миокарда с аритмией и церебральной эмболией;

— дестабилизации ранее существовавшей атеросклеротической бляшки;

— васкулита;

— расслоения артерий;

— синдрома задней обратимой энцефалопатии [2, 6, 11, 12].

Важно отметить, что при лабораторной диагностике часто выявляется повышение концентрации D-димера, фибриногена, С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы и печеночных ферментов (в основном у пациентов с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом), редко возможны положительные тесты на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и β2-гликопротеину [6]. Учитывая состояние гиперкоагуляции, целесообразно проводить немедленную антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином, если отсутствуют противопоказания.

Мы представляем два клинических случая нарушений мозгового кровообращения при COVID-19.

Клинический случай 1

Пациент М.В., 41 год, на фоне полного благополучия почувствовал тошноту, головокружение, слабость, затем развились повторная рвота и однократная диарея. Был госпитализирован с диагнозом спастического колита. Во время госпитализации больной утратил обоняние и вкусоощущение. На 4-й день от начала заболевания у пациента было отмечено нарушение сознания в виде оглушения с развитием очаговых неврологических симптомов, и пациент был переведен в другую больницу с предварительным диагнозом ОНМК.

При поступлении у больного отмечались оглушение, двусторонний птоз, расходящееся косоглазие за счет левого глаза, дизартрия, симптом Бабинского слева. В тот же день (4-й день от начала заболевания) при проведении триплексного сканирования внечерепных отделов сосудов головы и шеи кровоток и индексы периферического сосудистого сопротивления по каротидным артериям на экстракраниальном уровне были в пределах возрастных показателей; было обнаружено высокое вхождение правой позвоночной артерии в канал поперечных отростков шейных позвонков — на уровне С4; венозный кровоток не был нарушен. При проведении КТ головного мозга были обнаружены КТ-признаки ишемических изменений в бассейне правой задней и левой верхней мозжечковых артерий. Пациенту был поставлен диагноз криптогенного ОНМК по ишемическому типу в вертебрально-базилярной системе.

Показатели коагулограммы крови (протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовали нормальным значениям. Пациенту проводилось лечение холина альфосцератом, маннитолом, этилметилгидроксипиридина сукцинатом. Был назначен гепарин (длительность приема и доза препарата неизвестны), на фоне применения которого отсутствовало ухудшение состояния, с дальнейшим переходом на ацетилсалициловую кислоту в дозировке 100 мг в день на длительный прием (дата начала приема препарата неизвестна). На 7-й день от начала заболевания сознание пациента стало ясным. На 11-й день заболевания была зафиксирована фебрильная лихорадка. Пациенту была назначена антибактериальная терапия.

Было проведено МРТ головного мозга (рис. 1).

Рис. 1. МРТ головного мозга пациента М.В. на 11-й день от начала заболевания.

а — мелкокалиберные очаги микроангиопатии в белом веществе головного мозга (режим FLAIR); б — очаг нарушения мозгового кровообращения в проекции левого таламуса (режим T2); в — рестрикция сигнала от очага в левом таламусе DWI (карта ADC); г — участок измененного сигнала в правой гемисфере мозжечка (режим T2); д — признаки геморрагического пропитывания (режим T2*); е — признаков «свежих» ишемических изменений на DWI не отмечено (карта ADC).

На 17-й день у пациента вновь развилось нарушение сознания до оглушения. Состояние больного ухудшалось. На 28-й день в связи с наличием симптомов воспалительного заболевания легких, пациент был переведен в другую больницу с предварительным диагнозом пневмонии. При осмотре у пациента по-прежнему отмечалось нарушение сознания в виде оглушения. Был взят мазок из носоглотки для определения РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР. При проведении КТ были обнаружены признаки двусторонней вирусной пневмонии (объем поражения легких составил 30%, КТ — 2).

В анализе крови уровень D-димера — 10905 нг/мл (норма 0—550 нг/мл), фибриногена — 4,46 г/л (норма 1,8—4,0 г/л); международное нормализированное отношение (МНО) составляло 1,28 (норма 0,8—1,2), АЧТВ — 21,3 с (норма 24—40 с). Тромбиновое время (ТВ) соответствовало нормальным значениям. Уровень С-реактивного белка по данным биохимического анализа крови составлял 89,6 мг/л (норма 0—5 мг/л). Пациенту был назначен эноксапарин натрия в дозе 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, вводимый подкожно 1 раз в сутки 17 дней. Также пациенту проводилось лечение спиронолактоном, цитиколином, этилметилгидроксипиридина сукцинатом и антибактериальными препаратами. Анализ мазка из носоглотки выявил РНК SARS-CoV-2. Таким образом, пациенту был поставлен диагноз «Коронавирусная инфекция COVID-19».

При проведении КТ органов брюшной полости на 30-й день были выявлены КТ-признаки колита, незначительное количество выпота в подвздошной области справа и в малом тазу, единичные кисты печени. Гастроэнтерологом был выставлен диагноз тотального колита неизвестной этиологии, илеита средней тяжести без гематохезии.

На 29-й день от начала заболевания у пациента отмечалось появление менингеальных симптомов. В связи с этим пациенту были проведены КТ- и МРТ-исследования головного мозга (в тот же день) и две люмбальные пункции (в тот же день и на 33-й день заболевания). По данным КТ и МРТ головного мозга отмечалась картина кистозно-атрофических и глиозных изменений таламуса слева и правой гемисферы мозжечка; также были обнаружены очаговые изменения вещества мозга дистрофического (дисциркуляторного) характера в субкортикальном и перивентрикулярном белом веществе лобных и теменных долей.

При проведении первой люмбальной пункции с исследованием ЦСЖ белок составил 1,738 г/л; глюкоза — 6,94 ммоль/л; цитоз — 2 клетки. Уровень глюкозы крови составлял 8,0 ммоль/л. Анализ ЦСЖ на 33-й день от начала заболевания: белок 0,55 г/л, глюкоза 5,2 ммоль/л, цитоз — 1 клетка. Уровень глюкозы крови составлял 11,0 ммоль/л. Данные изменения ЦСЖ могли быть связаны с изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера на фоне инфекционно-воспалительных процессов в организме и повышения уровня глюкозы в крови. Появление менингеальных симптомов могло быть проявлением менингизма, возникшего на фоне общей интоксикации при COVID-19.

На 35-й день от начала заболевания началась постепенная положительная динамика коронавирусной пневмонии, подтверждаемая рентгенологически.

На 43-й день пациент был осмотрен медицинским психологом. При осмотре у пациента отмечалось нарушение ориентации во времени и пространстве, поведение характеризовалось как полевое, инструкции к заданиям усваивались с выраженным затруднением. На первый план выступали грубые нарушения управляющих функций (усвоение программы действий, регуляция и контроль). Пациент понимал обращенную речь, однако говорил тихо, временами бессвязно. Также у пациента было отмечено снижение памяти.

На 53-й день от начала заболевания пациент был выписан под наблюдение терапевта поликлиники с диагнозом «Основной диагноз: Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован. Внебольничная двусторонняя вирусная пневмония, дыхательная недостаточность 1—2. Сопутствующие заболевания: Цереброваскулярная болезнь. Состояние после ОНМК по ишемическому типу в вертебрально-базилярной системе. Когнитивные, координаторные нарушения». Вместо эноксапарина натрия больному был назначен апиксабан в дозе 2,5 мг внутрь 2 раз в день 1 мес.

Спустя 2,5 мес от начала заболевания пациенту было проведено МРТ головного мозга (рис. 2).

Рис. 2. МРТ головного мозга пациента М.В. спустя 2,5 мес от начала заболевания.

а, б — визуализация лакунарной кисты с ободком глиоза в левом таламусе (режим T2 и Flair); в — признаков «свежей» ишемии на DWI не выявлено (карта ADC); г, д — зона кистозно-глиозной трансформации в правой гемисфере мозжечка (режим T2 и Flair); е — признаки отложений гемосидерина (режим T2*).

Спустя 4 мес от начала заболевания в неврологическом статусе у больного выявлялись гипосмия и гипогевзия, двусторонний птоз (справа полный, слева неполный), паралич вертикального взора, расходящееся косоглазие справа, двусторонний паралич конвергенции (справа полный, слева неполный), межъядерная офтальмоплегия, мидриаз. Реакции зрачков на свет были сохранены. Поворот головы сопровождался головокружением с ощущением движения окружающих предметов вокруг больного. В пробе Ромберга отмечалась легкая неустойчивость, походка была атактической. На руках отмечалось расширение рефлексогенных зон и оживление сухожильных рефлексов. Пациенту проводилось лечение витаминами B1 и B6, тиоктовой кислотой, полипептидами коры головного мозга скота. Также он продолжал принимать ацетилсалициловую кислоту.

Клинический случай 2

Пациент В.В., 43 года, на фоне полного благополучия почувствовал головную боль в затылочной области. Затем головная боль распространилась на височно-теменную и лобную области. Боль была нестерпимой, постоянной, интенсивной, распирающего характера, купировалась анальгетиками на несколько часов. Больной не мог высморкаться, покашлять, чихнуть, поскольку появлялся дискомфорт в ушах. Через несколько дней от начала заболевания температура тела поднялась до 38 °C. Пациент ранее принимал препараты по поводу гипертонической болезни, однако при начавшейся лихорадке перестал принимать антигипертензивную терапию. Больной продолжал работать, несмотря на сохранение головной боли, при этом по утрам температура была 37,1—37,2 °C; по вечерам — 38,0 °C.

При обращении в поликлинику была проведена рентгенография органов грудной клетки, по результатам которой была выявлена двусторонняя пневмония. В течение нескольких дней лечения антибиотиками головная боль и температура сохранялись. Пациенту были назначены парентеральные антибиотики, на фоне применения которых на 11-й день от начала заболевания у больного поднялось давление до 180/130 мм рт.ст. Пациент вызвал СМП, прием каптоприла снизил давление до 120/70 мм рт.ст. На следующий день (12-й день от начала заболевания) давление снизилось до 100/60 мм рт.ст., пульс составлял 40 ударов в минуту, появились диплопия и косоглазие, головокружение, атаксия. Больной был госпитализирован с предварительным диагнозом ОНМК и пневмонии.

По результат анализа мазка из носоглотки методом ПЦР, РНК SARS-CoV-2 не был обнаружен. Также, в первый день госпитализации, пациенту были проведены ультразвуковая допплерография (УЗДГ) магистральных артерий шеи и головы, КТ головного мозга, не выявившие патологии. По данным биохимического анализа крови уровень С-реактивного белка составлял 20 мг/л. Среди показателей коагулограммы крови исследовался только протромбиновый индекс (ПТИ), который соответствовал нормальным значениям, что не исключает отклонения других показателей (D-димер и др.) от нормы. Больному был назначен гепарин в дозировке 5000 ЕД 4 раза в день (длительность применения неизвестна), вводимый подкожно, с переходом на ацетилсалициловую кислоту в дозировке 100 мг 1 раз в день длительно (дата начала применения препарата неизвестна). Также пациенту были назначены депротеинизированный гемодериват крови телят, витамины B2 и B3, антибактериальные препараты, гидроксихлорохин. Был возобновлен постоянный прием антигипертензивных препаратов. На фоне лечения отмечалось улучшение состояния пациента с уменьшением интенсивности головной боли, однако косоглазие сохранялось.

На 17-й день пациенту была проведена КТ органов грудной полости, по результатам которой отмечались признаки двусторонней вирусной пневмонии (КТ-3). Таким образом, на основании КТ-признаков вирусной пневмонии и отсутствия РНК SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки пациенту был поставлен диагноз коронавирусной инфекции COVID-19, вирус не идентифицирован.

При проведении КТ органов грудной полости на 24-й день от начала заболевания отмечалась значительная положительная динамика пневмонии. На 25-й день больному была проведена МРТ головного мозга, не выявившая патологии.

На 28-й день пациент был выписан с диагнозом: «Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус не идентифицирован; внебольничная двусторонняя вирусная пневмония, ОНМК в вертебрально-базилярной системе по ишемическому типу».

На 38-й день от начала заболевания больной был госпитализирован с жалобами на сохранение косоглазия и атаксии, также пациент предъявлял жалобы на шум в ушах. Головная боль низкой интенсивности сохранялась. В неврологическом статусе отмечалось ослабление конвергенции левого глазного яблока; спонтанный вертикальный нистагм с ротаторным компонентом, усиливающийся и меняющий направление в крайних отведениях; сглаженность правой носогубной складки, положительный симптом Россолимо с двух сторон, мимопопадание при проведении пальценосовой пробы слева, интенция при проведении пяточно-коленной пробы больше слева, затруднения при тандемной ходьбе.

На следующий день пациент был осмотрен офтальмологом. При осмотре глазного дна были обнаружены стертость границ диска зрительных нервов; признаки гипертонической ретинопатии I—II ст.

Пациенту проводилось лечение этилметилгидроксипиридина сукцинатом, цитиколином, мельдонием; витаминами B1, B6 и B12; неостигмина метилсульфатом. Также пациент продолжал принимать ацетилсалициловую кислоту и антигипертензивные препараты.

На 47-й день от начала болезни на фоне улучшения состояния больной был выписан с уменьшением нистагма, косоглазия и атаксии.

На 62-й день у пациента произошел кратковременный эпизод слабости в левой руке и изменения речи, усилилась диплопия и появилось головокружение. Он был госпитализирован с диагнозом повторного ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе. При неврологическом осмотре отмечались вертикальный среднеамплитудный нистагм, расходящееся косоглазие слева, мимопопадание при выполнении координаторных проб, атактическая походка. Показатели коагулограммы крови (ПТИ, АЧТВ) соответствовали нормальным значениям. При проведении КТ головного мозга патологии выявлено не было. При УЗДГ магистральных артерий головы были обнаружены признаки сужения позвоночной артерии в сегментах V2 справа и слева, снижение линейной скорости кровотока в этих сегментах. При осмотре глазного дна офтальмологом были обнаружены субретинальное кровоизлияние слева и ангиопатия сетчаток обоих глаз. Проводилась терапия, соответствующая стандартам ведения пациентов с ОНМК; пациент продолжал принимать ацетилсалициловую кислоту. Также офтальмологом были назначены глазные капли с метилэтилпиридинолом на 1 мес.

На 72-й день от начала заболевания больной был выписан с прежним неврологическим статусом с сохранением жалоб на диплопию и головокружение, интенсивность которых за время госпитализации уменьшилась.

На 83-й день, ввиду сохранения неврологических симптомов, пациент самостоятельно прошел МР-ангиографию (рис. 3). Были обнаружены тромбоз правого поперечного синуса, асимметрия кровотока по позвоночным артериям (D<S).

Рис. 3. МР-ангиография головного мозга пациента В.В. на 83-й день от начала заболевания.

Данные МР-венографии: на сериях трехмерных реконструкций отмечается отсутствие визуализации правого поперечного синуса и яремной вены на всем видимом протяжении, асимметрия кровотока по позвоночным артериям (D<S).

Спустя 3 мес в неврологическом статусе отмечались головокружение и диплопия при взгляде вправо, вверх, вниз, прямо. Был обнаружен ротаторный нистагм при взгляде прямо и влево, движения глазных яблок были в полном объеме. При вытянутых руках выявлялся тремор правой руки. У больного отмечались неустойчивость в пробе Ромберга, при тандемной ходьбе. Походка была замедлена, атактична. У пациента отмечалась головная боль малой интенсивности в затылочной области в положении лежа. Пациенту проводилось лечение витаминами B1 и B6, этилметилгидроксипиридина сукцинатом, полипептидами коры головного мозга скота. Также пациент продолжал принимать ацетилсалициловую кислоту и антигипертензивную терапию.

Обсуждение

Таким образом, у обоих больных молодого возраста (моложе 50 лет) на фоне COVID-19 произошло нарушение мозгового кровообращения, в первом случае — обусловленное нарушением артериального, во втором — венозного кровообращения, что не было своевременно распознано.

У пациента М.В. заболевание дебютировало с колита. Необходимо отметить, что симптомы поражения пищеварительного тракта встречаются у 50,5% больных с COVID-19 [13]. Имеются сообщения о случаях колита у пациентов с положительным анализом в мазках из носоглотки на РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР [14]. РНК SARS-CoV-2 обнаруживается в кале и эпителии желудочно-кишечного тракта больных с COVID-19 [15]. Таким образом, мы предполагаем, что колит у пациента был вызван SARS-CoV-2, однако диагноз не является подтвержденным ввиду отсутствия анализа кала и эпителия толстой кишки на РНК вируса SARS-CoV-2.

После развития колита больной утратил вкус и обоняние, что встречается у пациентов с COVID-19 [16], хотя и не является патогномоничным симптомом; затем произошло резкое ухудшение неврологического статуса с развитием симптомов поражения ствола мозга. Нарушение мозгового кровообращения у данного больного предположительно развилось вследствие окклюзии мелких артерий вертебрально-базилярной системе с дальнейшей геморрагической трансформацией инфаркта правой гемисферы мозжечка. Необходимо отметить, что при нейровизуализации поражение среднего мозга не выявлялось, однако клинические данные подтверждали его вовлечение в патологический процесс (двусторонний птоз свидетельствовал в пользу поражения ядер глазодвигательного нерва). По данным проведенного в 2017 г. метаанализа, МРТ-негативный острый ишемический инсульт встречается в 6,8% случаев [17], поэтому наиболее важной составляющей при постановке диагноза ОНМК являются клинические данные. Таким образом, развитие данных симптомов у пациента, а также острый характер их появления позволили диагностировать нарушение мозгового кровообращения не только в мозжечке, но и в среднем мозге; а наличие COVID-19 позволяет предполагать их патогенетическую связь.

В дальнейшем у больного развилась двусторонняя вирусная пневмония в рамках COVID-19 и появился менингизм на фоне выраженного инфекционно-воспалительного процесса. Подобный случай с развитием менингеальных симптомов при COVID-19 был описан R. Packwood и соавт., при этом по данным анализа СМЖ также отмечались повышение уровня глюкозы, белка и нормальный цитоз [18].

У пациента В.В. COVID-19 дебютировал с неврологических жалоб — головной боли. При тромбозе синусов головного мозга характерен дебют с головной боли с возможным дальнейшим развитием очаговых неврологических симптомов; однако головная боль может быть распространенным симптомом вирусных заболеваний, включая COVID-19, поэтому венозный тромбоз часто не диагностируется, пока не появятся очаговые неврологические симптомы. Важно учитывать характер головной боли, характерный для тромбоза синусов: прогрессирующий характер появления, большая интенсивность, слабый эффект от применения анальгетиков, распирающий характер. Также характерным у пациента было ухудшение состояния при повышении внутричерепного давления (кашель, чихание, сморкание). В связи с этим необходимо рассматривать возможность проведения венографии у больных, у которых впервые появилась прогрессирующая интенсивная головная боль без других симптомов; а также, когда головная боль развивается на фоне необъяснимого повышения внутричерепного давления с отеком диска зрительных нервов.

Образование тромба в венах и синусах головного мозга приводит к увеличению гидростатического давления в венах и капиллярах выше места окклюзии. Однако из-за большого количества анастомозов в венозной системе головного мозга, повышенное венозное давление обычно до некоторой степени компенсируется. Если повышение венозного давления превышает компенсирующую способность, может произойти нарушение гематоэнцефалического барьера, экстравазация жидкости в паренхиму головного мозга и, как следствие, локальный отек. Также происходит уменьшение реабсорбции СМЖ за счет уменьшения доступа к грануляциям арахноидальной оболочки. Все это ведет к развитию внутричерепной гипертензии, вследствие чего может происходить компрессия черепных нервов. Если венозное давление превышает артериальное, может произойти снижение артериального кровотока и, как следствие, развивается артериальная ишемия [19].

Таким образом, появление глазодвигательных и других неврологических симптомов у пациентов М.В. и В.В. имело разный механизм развития, однако у обоих нарушение мозгового кровообращения произошло на фоне тромбоза при COVID-19.

Заключение

Пандемия коронавирусной инфекции заставила по-новому взглянуть на, казалось бы, хорошо известные заболевания, не стали исключением и болезни нервной системы. Представленные клинические случаи демонстрируют разнообразие проявлений COVID-19, а также трудности в определении этиологии заболеваний различных систем органов при данной инфекции. Поэтому в период пандемии COVID-19 необходима настороженность врачей по отношению ко всем пациентам с впервые возникшими неврологическими симптомами, в том числе имитирующими хорошо изученные нозологии. Это позволит своевременно подозревать и диагностировать COVID-19, изолировать больных и проводить необходимое лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.