В 1999 г. в докладе Всемирной организации здравоохранения были опубликованы результаты исследований последствий насилия и его влияния на здоровье населения планеты [1]. Значительные успехи были достигнуты в понимании причин и последствий жестокого обращения с детьми и пренебрежения к ним, в том числе в области нейробиологических, генетических, поведенческих, психологических и социальных наук. Эти достижения позволили по-новому взглянуть на особенности биологических процессов, связанных с неблагоприятным опытом переживаний детского возраста и в некоторых случаях пролить свет на механизмы, которые опосредуют поведенческие последствия.
Ключевым прорывом стало открытие, что жестокое обращение с детьми изменяет траекторию развития мозга [2]. Было установлено, что тяжелые переживания в детстве способны вызывать морфологические изменения в разных структурах мозга — переднем отделе поясной коры (anterior cingulate cortex, ACC), дорсолатеральной (dorsolateral prefrontal cortex, DL-PFC) и орбитофронтальной (orbitofrontal cortex, OFC) зонах префронтальной коры (prefrontal cortex, PFC), мозолистом теле (corpus callosum) и гиппокампе у взрослых; кроме того, были выявлены нарушения некоторых нейрофизиологических реакций, в частности усиление ответа миндалевидного тела (corpus amygdaloideum) на эмоциональные выражения лиц и уменьшение реакции прилежащего ядра (nucleus accumbens, NAc) стриатума (STR) на ожидаемые награды [2].
Исследования жестокого обращения, как правило, связаны с выявлением пагубных последствий физического, сексуального или эмоционального насилия в детстве. В исследованиях M. Teicher и соавт. [3] были определены отдельные компоненты эмоционального насилия — создание неблагоприятной среды для здоровья и эмоционального развития ребенка, включающей словесные оскорбления, манипуляции (нефизические формы враждебного отношения, вызывающие у ребенка стыд, чувство вины или страха, убеждения выполнять действия против своей воли) или игнорирование в ситуациях, которые являются вредными, например свидетельство насилия в семье. Жестокое обращение включает в себя также игнорирование (пренебрежение) взрослыми своих обязанностей в отношении своих воспитанников.
Согласно гипотезе M. Teicher и соавт. [4], насилие вызывает каскад стресс-опосредованных воздействий на гормоны и нейротрансмиттеры, которые влияют на развитие мозга. Первый этап предполагаемого каскада влечет за собой стресс-индуцированное активирование глюкокортикоидной и норадренергической систем, а также вазопрессина и окситоцина с целью усиления или изменения реакции на стресс. Эти нейрогормоны вместе со стресс-индуцированным ответом нейротрансмиттеров влияют на основные процессы созревания головного мозга, включая нейрогенез, синаптогенез и синаптический прунинг (удаление лишних связей), а также миелинизацию, во время чувствительных периодов развития у генетически предрасположенных индивидуумов.
Указанные авторы высказали точку зрения, согласно которой мозг модифицируется ранним стрессом потенциально адаптивным способом [5]. Иными словами, воздействие жестокого обращения с детьми значительной силы «подталкивает» мозг к альтернативным путям развития, «чтобы облегчить размножение и выживание в той среде, которая, основываясь на опыте, кажется злонамеренным миром, наполненным стрессом». По мнению авторов, расстройства психопатологического уровня могут возникнуть из-за несоответствия между миром, в котором мозг был модифицирован, чтобы выжить, и миром, в котором он находится на последующих этапах развития.
В целом ряде исследований [6, 7] были получены свидетельства важной роли жестокого обращения в детстве в отношении риска злоупотребления психоактивными веществами (ПАВ) и развития зависимости от них. Однако выяснение причины этой связи осложнено имеющимися семейными дисфункциями, употреблением ПАВ родителями и их собственным опытом жестокого обращения в детстве, а также потенциальной вероятностью пренатальной экспозиции ПАВ, пренатальной гипотрофии и недоношенности. В этой области K. Kendler и соавт. [6] было выполнено хорошо контролируемое эпидемиологическое исследование женщин, которое показало, что сексуальное насилие в детском возрасте без полового контакта в 2,9 раза увеличивает риск употребления ПАВ и зависимости от них, а сексуальное насилие, связанное с половыми контактами, повышает эту возможность в 5,7 раза. В другой работе [7] при сравнении лиц без неблагоприятных событий в детстве детства и взрослых с 5 такими событиями или более в 7—10 раз чаще сообщали о проблемах, связанных с незаконным употреблением наркотиков, зависимостью от них и парентеральном употреблении наркотических веществ с соответствующей долей риска 56, 64 и 67% соответственно.
В литературе имеются доказательства связи между физическим насилием в детстве и началом злоупотребления наркотическими веществами уже в период ранней взрослости [8, 9], а также данные о том, что жестокое физическое обращение, по-видимому, не только является заметным фактором риска развития наркомании [10], но и определяет быстрый переход от перорального к парентеральному употреблению наркотиков [11].
Употребление ПАВ в подростковом и юношеском возрасте повышает вероятность вовлечения в рискованное сексуальное поведение [12], увеличивает выраженность психологического дистресса [13] и способствует развитию коморбидных расстройств личности [14]. Случаи зависимости от ПАВ у лиц с жестоким обращением в детстве, как правило, плохо поддаются лечению, наркотические вещества часто используются больными в период лечения, и после его окончания употребление соответствующих веществ сохраняется [15—17].
По данным прижизненной нейровизуализации головного мозга, у лиц с зависимостью от ПАВ может иметь место «дофаминовый дефицит», который проявляется сниженной активностью аккумбентного ядра во время полезных или приятных для больного событий [18]. Кроме того, предполагают также [19], что наличие нейронального дефицита в областях мозга, связанных с принятием решений (орбитофронтальная кора) и обработкой «нисходящих» (англ. top-down, связанных с целеполаганием) и «восходящих» (англ. bottom-up, связанных с сиюминутными решениями) стимулов и посылкой сигналов в другие области мозга (передняя поясная извилина), может лежать в основе характерного для зависимости компульсивного и импульсивного поведения. В ряде работ [20, 21] обнаружено снижение кровотока в вентральном стриатуме, передней части поясной извилины и орбитофронтальный коре.
В связи с представленными выше данными возникает необходимость выяснения вопроса — являются ли выявленные формы дефицита результатом изменения фукцио-нального состояния мозговых образований или они связаны со структурными изменениями, как общими для лиц, злоупотребляющих ПАВ, так и специфичными для отдельных вариантов жестокого обращения.
Структурные изменения головного мозга
Большинство исследований в этой области выполнено с помощью разных видов прижизненной визуализации головного мозга, т.е. рентгеновской и магнитно-резонанской томографии.
Известно, что ключевой лимбической структурой, которая участвует в формировании и воспроизведении воспоминаний, включая автобиографические, является гиппокамп [22]. Гиппокамп также является наиболее очевидной мишенью, которую могут поражать стрессы раннего возраста. Большое количество глюкокортикоидных рецепторов [23] делает его очень восприимчивым к повреждениям от чрезмерного уровня глюкокортикоидов, таких как кортизол. Уменьшение объема гиппокампа было отмечено при разных психических расстройствах — посттравматическом стрессовом расстройстве, тяжелой депрессии, шизофрении, биполярном и пограничном расстройствах личности [24]. Заметим, что жестокое обращение в детстве рассматривается как один из факторов риска для всех этих расстройств, поскольку может иметь негативные последствия для роли гиппокампа в регулировании системы стрессовой реакции и формирования памяти [25].
В литературе отражены попытки [26] установить связь между объемом гиппокампа и употреблением алкоголя и других веществ в подростковом возрасте (средний возраст респондентов 17,5 года) и до развития зависимости (средний возраст респондентов 13,6 года). Но очевидной связи обнаружено не было, поскольку изменения объема гиппокампа имелись в некоторых случаях и до начала употребления алкоголя и ПАВ. Считают, что обнаруженные аномалии могут быть связаны с другими факторами, такими как семейный алкоголизм [26].
Еще одной ключевой лимбической структурой, которая играет важнейшую роль в формировании и хранении воспоминаний, связанных с эмоционально окрашенными событиями, а также в реагировании на специфические стимулы и потенциальные угрозы, является миндалина [27, 28].
Структурные нарушения в миндалевидном теле наблюдались при широком спектре психических расстройств, включая посттравматическое стрессовое расстройство, социальные и специфические фобии [29], униполярную и биполярную депрессию [30], наркоманию [31], пограничное расстройство личности [32]. Подобно гиппокампу миндалина имеет высокую плотность глюкокортикоидных рецепторов на пирамидальных клетках и характеризуется особой постнатальной траекторией развития, с быстрым первоначальным ростом до пиковых объемов в период между 9—11-ю годами жизни, с последующей постепенной обрезкой после этого [33]. Следовательно, миндалевидное тело также должно быть очень чувствительно к воздействию стресса в раннем возрасте, который должен вызывать увеличение его объема [34]. Кроме того, вызванная стрессом гипертрофия миндалины в отличие от гиппокампальной гипотрофии длительно сохраняется после прекращения стресса [35]. Обнаружено, что увеличение объема миндалевидной железы наблюдалось в основном у лиц с ранним воздействием эмоционального и/или физического пренебрежения [36, 37].
Кора головного мозга, так же как гиппокамп и миндалина, обладает популяцией чувствительных к стрессу пирамидных клеток с высокой плотностью глюкокортикоидных рецепторов, которая достигает пика в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте [38]. Существует также популяция глюкокортикоидных рецепторов на глиальных клетках, которые наиболее плотно представлены в неонатальном периоде, и затем их плотность постепенно снижается. Это говорит о том, что кора головного мозга может иметь два периода повышенной чувствительности к стрессу: от позднего отрочества до ранней зрелости; с младенчества до раннего детства. В исследовании M. Sheridan и соавт. [25] было обнаружено общее сокращение объема коркового вещества на 6,5% и белого вещества у сирот, подвергшихся ранней материнской сепарации и находящихся в специальных детских учреждениях. Однако у детей-сирот, которые в возрасте от 7 до 33 мес были взяты на воспитание в приемные семьи с благополучным функционированием, было выявлено аналогичное по выраженности снижение объема серого вещества — на 6,4%.
Наиболее определенными являются данные о нарушениях развития передней поясничной коры. К ним относятся сообщения о сокращении ее объема [39], уменьшении толщины нейронального слоя [40], снижении соотношения N-ацетиласпартат/креатин, что свидетельствует о потере нейронов и нейрональной дисфункции [41].
Постоянно большое внимание исследователей привлекает в себе лобная кора. Так, уменьшение кровотока в дорсолатеральной зоне префронтальной коры головного мозга было отмечено у пациентов, подвергавшихся жестокому телесному наказанию или физическому насилию [20, 42]. Снижение объема орбитофронтальной коры в результате уменьшения кровотока или толщины нейронного слоя было обнаружено в исследовании M. Sheridan и соавт. [25]. Наиболее выраженные изменения объема префронтальной коры наблюдались у лиц, перенесших жестокое обращение в возрасте между 14—16-ю годами[43]. Кроме того, в подростковом возрасте после разделения с матерью было констатировано снижение экспрессии рецепторов D1 в префронтальной коре и стриатуме [44]. Считают, что перечисленные части префронтальной коры играют важную роль в принятии решений и эмоциональной регуляции. Нейропластические изменения в этих структурах, по-видимому, являются критическим фактором в развитии предрасположенности к злоупотреблению ПАВ [31].
Важным аспектом изучения структурных изменений мозга являются исследования сопряженности структур и межнейрональных связей в коре больших полушарий. Установлено, что наиболее надежными коррелятами воздействия жестокого обращения с детьми были изменения объема серого вещества в левой слуховой коре и снижение целостности дугообразного пучка (arcuatus fasciculus) тракта, соединяющего речевые центры Брока и Вернике [45]. Нижний продольный пучок (inferior longitudinalis fasciculus) значительно отличался фракционной анизотропией между субъектами, наблюдавшими насилие в семье, и неэкспонированными респондентами контрольной группы. При этом отмечалась радиальная, а не осевая диффузия, что предполагает изменения в миелинизации. Этот волоконный тракт соединяет зрительную (затылочную) и височную кору, и является ключевым компонентом зрительно-лимбического пути, который подчиняет эмоциональные, обучающие и запоминающие функции, характерные для зрения. При анализе периодов сенситивности показано, что этот путь наиболее уязвим для бытового насилия в возрасте от 7 до 13 лет [46]. Уменьшение обьема серого вещества в разных зонах затылочной коры было отмечено и в других исследованиях лиц, подвергшихся насилию, в частности в тех структурах, которые участвуют в распознавании и обработке выражений лица [47, 48].
В исследовании C. Heim и соавт. [49] определяли особенности коры больших полушарий в группах женщин, переживших злоупотребления в предпубертатном возрасте. Воздействие сексуального насилия в детском возрасте оказалось достоверно связанным с истончением части соматосенсорной коры, на котороую проецируется генитальная область. Истончение в предклинье, на левой передней и задней части поясной извилины коры головного мозга наблюдалось у женщин, перенесших эмоциональное насилие [49]. Такого рода наблюдения подтверждают представления о том, что изменения мозга у людей, подвергшихся жестокому обращению, не являются случайными, а отражают процессы адаптации мозговых структур на перенесенный стресс. Авторы сочли возможным предположить, что нейропластические корковые адаптационные изменения могут защитить ребенка от сенсорной обработки конкретного оскорбительного опыта. Тем не менее истончение соматосенсорной коры может привести к развитию поведенческих проблем, таких как сексуальная дисфункция. К сказанному можно добавить заключение M. De Bellis и соавт. [50], что аналогичные изменения в зрительно-лимбических и лингвистических путях и связанных с ними корковых областях могут привести к нарушениям в речевом понимании, зрительном отзыве и эмоциональных реакциях на очевидные события.
Одними из самых ранних и наиболее известных результатов исследований последствий жестокого обращения были данные о сокращении площади или целостности мозолистого тела [41, 51]. Возможно, что характер реакции мозолистого тела на ранний стресс может играть значительную роль в определении устойчивости психической сферы [2]. Напомним, что мозолистое тело является крупнейшим трактом белого вещества и играет важную роль в межполушарной коммуникации, особенно между контралатеральными областями коры: моторной, соматосенсорной коры и теменной области; верхней и нижней височной коры, задней теменной области и затылочной коры. Интересно, что показатели IQ наиболее сильно коррелируют с толщиной в этих сегментах мозолистого тела и согласуются с выводом о том, что межполушарная связь между этими более задними кортикальными областями играет важную роль в способностях к успешному решению проблем [52]. Подверженность жестокому обращению ассоциируется с двукратным сокращением площади мозолистого тела у мальчиков по сравнению с девочками [53]. Мозолистое тело наиболее уязвимо при пренебрежительном отношении в детстве к мальчикам и сексуальному насилию девочек [50].
Имеются убедительные доказательства того, что жестокое обращение связано также с изменениями в отдельных зонах стриатума и его сопряжености с реакциями в префронтальной коре головного мозга [54].
Изменения функции структур головного мозга
Последние данные свидетельствуют о том, что стресс вызывает дизрегуляцию системы вознаграждения мозга [51, 54]. Сосуществуют гипофункционирование нейромедиаторных систем, участвующих в положительном подкреплении, и активность нейромедиаторных систем, участвующих в отрицательных эмоциональных состояниях, которые обеспечивают мотивацию для отрицательного подкрепления. Контрадаптивные процессы, которые являются частью нормального гомеостатического ограничения функции вознаграждения, не возвращаются в пределах нормального гомеостатического диапазона и, как предполагается, образуют аллостатическое состояние.
Аллостатическое состояние представляет собой хроническое отклонение установки на получение вознаграждения, подпитывающееся не только дисрегуляцией схем вознаграждения как таковой, но и активацией мозговых и гормональных стрессовых реакций. Предполагается, что проявление такого аллостатического состояния, как компульсивный прием наркотиков и потеря контроля над приемом наркотиков, выражается через активацию мозговых цепей, участвующих в компульсивном поведении, таких как кортико-стриатально-таламическая петля.
Компульсивное употребление вещества критически включает в себя отрицательное подкрепление или удаление отвращающего (физически или психологически неудобного) аффективного состояния, такого как стресс. С течением времени гедоническому эффекту, активированному ПАВ в системе вознаграждения мозга, все чаще противостоит повышенная регуляция системы антивознаграждения, которая требует все большего усиления для поддержания функционирования, что приводит к дальнейшему злоупотреблению психоактивными веществами [55]. Невзгоды раннего периода жизни могут являться дополнительным фактором для формирования аллостатических состояний. Крысы-подростки, особенно самки, гиперчувствительны к стрессорам и дольше возвращаются к исходному уровню после провокации [56]. Поведенчески крысы с историей материнской депривации показывают увеличение импульсивных форм поведения и гиперактивность в окружающей среде [57].
Таким образом, воздействие стрессоров может представлять собой важные факторы риска перехода от раннего употребления психоактивных веществ к зависимости у молодых людей [58]. Исследования, проведенные с помощью функциональной МРТ (фМРТ) у подростков, доказали, что ранний жизненный стресс изменяет активность префронтальной коры и стриатума, что приводит к нарушению когнитивного контроля. Соответственно лица, испытывающие тяжелую раннюю депривацию, проявляют сниженную активность аккумбентного ядра во время деятельности, связанной с ожиданием вознаграждения [59]. В исследованиях человека и у животных, подвергающихся стрессу в раннем возрасте, с применением фМРТ было установлено, что в дополнение к изменениям функции префронтальной коры и стриатума повышается активность миндалины мозга [60]. Предполагается, что миндалина представляет собой своего рода центр, определяющий общность нейробиологической основы тревоги и расстройств, связанных с употреблением алкоголя, что определяет их частую коморбидность и ее влияние в отношении растормаживания нижележащих образований, регулирующих поведение [61].
Исследования методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показывают, что острый стресс индуцирует высвобождение дофамина в вентральной части стриатума, особенно у лиц с низким уровнем родительской заботы [62]. Таким образом, стресс в раннем возрасте влияет на схемы когнитивного контроля поведения и получения вознаграждений и, следовательно, может изменять реакцию человека на ПАВ, приводя к злоупотреблению ими [63]. Подростки, страдающие алкоголизмом или зависимостью, в 21 раз чаще подвергаются физическому или сексуальному насилию [64]. Воздействие стресса в раннем возрасте также ускоряет наступление полового созревания, что само по себе может быть фактором риска перехода к зависимости от ПАВ [65].
Таким образом, влияние жестокого обращения или пренебрежения к ребенку в детстве в литературе обоснованно рассматривается как тяжелое стрессовое воздействие, чувствительность к которому определяется реактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [55], а последствия зависят от состояния головного мозга и его зрелости в разные периоды развития. При этом более позднему развитию корковых структур может предшествовать дисфункциональность структур подкорковых, с их более ранним созреванием [66], что проявляется как функциональными, так и структурными изменениями головного мозга [67, 68]. Среди функциональных сдвигов наибольшее значение имеют состояние и реакция филиологической системы вознаграждения, а среди структурных патологий — развитие коры головного мозга, особенно дендритное ветвление, определяющее связи между отдельными областями мозга, в том числе регулирующими поведение человека и его реакции на внешние воздействия [69]. Формирующееся в подростковом возрасте поведение под влиянием таких воздействий не всегда бывает адаптивным, приводя к патологии, в том числе в форме развития зависимости от алкоголя и ПАВ [70—72].
В совокупности данные научной литературы о нейробиологических последствиях жестокого обращения и пренебрежения в детском возрасте свидетельствуют о том, что ранний жизненный стресс изменяет траекторию развития головного мозга и может потенциально увеличить риск развития употребления ПАВ за счет стимулирующего значения связанных с психоактивными веществами сигналов. Сочетание этого фактора с незрелой префронтальной корой может резко повысить уязвимость человека к формированию зависимости от веществ уже после первой пробы ПАВ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.