В исследованиях, посвященных терапии шизофрении у детей и подростков, часто применяется термин «ранняя детская шизофрения» [1]. Данный термин не является диагностической категорией, но он применяется в научных целях. К ранней относятся случаи развития шизофрении до 18 лет [2], при этом манифестация шизофрении до 13 лет обозначается как «очень ранняя» [3, 4]. Психическое расстройство, возникая в данном возрасте, наносит существенный вред интеллектуальному развитию, социализации и приводит к инвалидизации индивида [5, 6]. Частота диагностирования шизофрении до 18 лет колеблется в пределах 0,2—1,9 на 1000 человек [2, 7—11]. Есть данные о том, что до 33% случаев шизофрении устанавливается в подростковом возрасте, а на возраст младше 12 лет приходится менее 1% [12].

Трудно точно установить число пациентов с ранней шизофренией в популяции, поскольку данная категория официально не является диагностической. В существующих клинических рекомендациях (но не классификациях болезней) выделяются категории первого и повторного психотических эпизодов, но шизофрения с ранним началом находится вне зоны внимания [1, 13]. Диагностические критерии ранней шизофрении совпадают с таковыми для взрослых пациентов [6]. Согласно современным данным к ранней шизофрении стоит отнести все случаи установления данного диагноза в возрасте до 18 лет. Сложность заключается в том, что манифестация психического расстройства в виде острого психотического эпизода не всегда представляет собой шизофрению. Примерно у пятой части пациентов с шизофренией заболевание манифестирует до 18 лет именно в виде психоза [14]. При этом, если во время психотического эпизода был установлен диагноз шизофрении, у 70% больных он остается подтвержденным при повторных обострениях в последующие годы [15, 16]. Но все же у детей и подростков риск диагностической ошибки достаточно высокий: диагноз шизофрении, по разным данным, в последующем не подтверждается более чем у 40% пациентов с изначально установленной ранней шизофренией [3, 16]. Следовательно, у пациентов в возрасте до 18 лет при остром психотическом эпизоде следует быть настороженным на предмет расстройств шизофренического спектра, но обязательно подтверждать данный диагноз путем катамнестического наблюдения после купирования психоза.

В качестве основной терапии острого психотического эпизода в возрасте до 18 лет рекомендуются антипсихотики [17—21].

Доказано, что отсутствие поддерживающей терапии антипсихотиками после купирования острого психотического эпизода увеличивает риск рецидива [22, 23]. Есть указания, что более 80% пациентов сталкиваются с обострением психического расстройства в первый год после прекращения терапии [24]. В крупном исследовании AESOP-10 (наблюдение 557 пациентов в течение 10 лет после перенесенного первого психотического эпизода — ППЭ) 23% пациентов не имели устойчивой ремиссии после ППЭ, напротив, 13% за весь 10-летний период наблюдения не были подвержены рецидиву; у 20% участников повторные эпизоды продолжались не более 6 мес [25]. В данном исследовании не все пациенты были инкомплаентны к терапии, но показано возрастание риска рецидива при отсутствии приема антипсихотиков. Плановая постепенная отмена терапии эффективна лишь у небольшого числа индивидуумов, перенесших психотический эпизод [26]. В работе Т. Winton-Brown и соавт. [22] при 18-месячном наблюдении пациентов после ППЭ было показано, что прерывание антипсихотической поддерживающей терапии в 5 раз увеличивает риск рецидива. Для сравнения, в исследовании R. Zipursky и соавт. [27] было установлено, что только у 3% пациентов, принимающих поддерживающую терапию, происходит рецидив заболевания. При этом интересен отмеченный в другом исследовании при 10-летнем наблюдении факт, что возраст манифестации заболевания не оказывает значимого влияния на устойчивость ремиссии [24].

Существенной проблемой является резистентность психотического расстройства к лечению — она наблюдается примерно у четверти пациентов с ППЭ [28]. Резистентная к лечению шизофрения не может быть установлена у пациента с ППЭ — для этого требуется проведение 2 или 3 курсов антипсихотической терапии, кроме того, психотический эпизод не всегда ассоциирован с шизофренией. Но важными предикторами резистентности в будущем являются длительность нелеченного психоза, ранний возраст развития ППЭ, выраженная негативная симптоматика [14, 28—30]. Так, до 80% пациентов, показавших резистентность к лечению ППЭ, оставались резистентными к антипсихотической терапии в последующие 10 лет после него [28]. Учитывая приведенные данные, пациенты с манифестацией психотического эпизода до 18 лет представляют собой группу риска развития терапевтически резистентной шизофрении, что требует неукоснительного соблюдения клинических рекомендаций при их лечении.

Необходимость назначения антипсихотиков при остром психотическом эпизоде — доказанный факт [17, 18]. Это наиболее эффективный способ не только собственно купирования психоза, но и поддержания ремиссии. Длительность нелеченного ППЭ — предиктор высокого риска неэффективности и даже резистентности к антипсихотикам в дальнейшем [18]. Более 10 лет назад было установлено, что пациенты с ППЭ лучше отвечают на минимально эффективную дозу антипсихотика [31, 32]. Полный ответ при этом наблюдается менее чем у 30% больных [32], минимальное улучшение происходит у 80% пациентов [19]. Эти данные объединяют всех пациентов с ППЭ независимо от возраста начала заболевания. Но, учитывая специфические особенности детского и подросткового возраста, в рамках данного обзора следует подробнее рассмотреть терапию при манифестации психического расстройства до 18 лет.

Действительно, дети не являются просто «маленькими взрослыми» применительно к экстраполяции методов лечения одних и тех же заболеваний. К настоящему моменту уже получены данные о большей чувствительности детей и подростков к антипсихотической терапии в аспекте развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) [33]. В частности, дети и подростки более склонны к увеличению массы тела [34, 35], кардиологическим побочным реакциям [35], нарушениям роста костей [36] и полового созревания [7]. Сложным для разрешения остается вопрос о возможном влиянии блокаторов дофаминовых рецепторов на развитие психики ребенка при их длительном приеме [7].

Исследования эффективности антипсихотиков при ППЭ у детей и подростков не проводятся с применением плацебо. Это связано с этическими нормами: отсутствие антипсихотической терапии увеличивает риск развития терапевтической резистентности, повышает риск суицида или самоповреждения. Таким образом, плацебо-контролируемые исследования антипсихотиков проводились с участием пациентов с уже установленной раннее шизофренией, но не в случаях ППЭ [37].

Атипичные антипсихотики ввиду более позднего появления на фармацевтическом рынке имеют ограничения по возрастному признаку: большинство не применяются до 12 лет по основному показанию. В частности, согласно рекомендациям FDA для лечения шизофрении рисперидон, оланзапин, арипипразол, луразидон рекомендуется применять с 13 лет, палиперидон — с 12 лет [38]. Тем не менее применение рисперидона до 12 лет допустимо с целью терапии расстройств поведения.

Было установлено, что «типичные» антипсихотики (первой генерации) сопоставимы по эффективности с «атипичными» (второй генерации) у подростков с шизофренией, при этом имеют менее выраженные побочные эффекты и меньший процент выбывающих из исследования [39]. Стоит отметить, что не выявлено значимых отличий по степени редукции негативной симптоматики между антипсихотиками первой и второй генераций, но антипсихотики первой генерации лучше воздействуют на продуктивные психотические симптомы [39]. В связи с этим, несмотря на общую тенденцию заменять «атипичными» антипсихотиками «типичные», последние занимают свою нишу в купировании психозов и, по последним данным, не должны быть исключены из практики [18, 39]. Тем не менее «атипичные» антипсихотики благодаря их лучшей переносимости рекомендуется рассматривать в первую очередь при лечении детей и подростков [39].

В литературе встречается много систематических обзоров и метаанализов, на которые опираются клинические рекомендации по терапии ППЭ и ранней шизофрении. В этом случае необходимо учитывать, что контингент пациентов, изученный в рамках того или иного исследования, не всегда состоял из детей и подростков. Далее рассмотрены наиболее значимые систематические обзоры и метаанализы по эффективности антипсихотиков у детей и подростков с острым психотическим эпизодом и шизофренией.

В метаанализе, поведенном J. Armenteros и M. Davios [40], включавшем 15 исследований 294 детей и подростков с диагнозом шизофрении, которым были назначены антипсихотики, установлено значимое превосходство по эффектианости «типичных» антипсихотиков (ответ на лечение у 72,3% пациентов) над «атипичными» (ответ на лечение у 55,7%). В данном исследовании экстрапирамидные побочные реакции по частоте не различались в зависимости от принимаемого антипсихотика. Увеличение массы тела и седация были более выражены у пациентов, принимающих «атипичные» антипсихотики. Но, учитывая высокую гетерогенность данных по безопасности антипсихотиков, к этим выводам следует отнестись с осторожностью [40]. В работе нет указаний на наиболее эффективный и безопасный антипсихотик среди изученных.

Метаанализ I. Ardizonne и соавт. [41] позволил выявить значимое улучшение симптомов шизофрении у подростков 13—17 лет на фоне приема рисперидона, оланзапина и арипипразола по сравнению с плацебо. Анализ безопасности показал, что оланзапин значимо чаще приводил к метаболическим нарушениям, а рисперидон и арипипразол — к развитию экстрапирамидных симптомов. При этом подчеркивается, что доза 10 мг арипипразола является наиболее безопасной, так как не приводит к выраженным метаболическим и экстрапирамидным НПР.

Метаанализ A. Pagsberg и соавт.[37] включал 12 плацебо-контролируемых исследований антипсихотиков у подростков с расстройствами шизофренического спектра. Установлено, что среди изученных препаратов (арипипразол, азенапин, палиперидон, рисперидон, кветиапин, оланзапин, молиндон, зипрасидон) все имеют сопоставимую эффективность, но зипрасидон и азенапин оказались менее эффективными по сравнению с плацебо.

В метаанализе R. Harvey и соавт. [2] были рассмотрены исследования, проведенные в группе подростков с ранней шизофренией. Были изучены галоперидол, рисперидон, кветиапин, зипрасидон, оланзапин, палиперидон, арипипразол, молиндон. Показано, что наиболее выраженное улучшение наблюдали при приеме галоперидола и молиндона. Все антипсихотики, включенные в метаанализ, были эффективнее плацебо. Редукция негативной симптоматики статистически значимо не достигалась ни в одном из исследований, но наиболее эффективны в ее отношении были рисперидон и оланзапин. Зипрасидон был значимо эффективнее плацебо, но размер эффекта по сравнению с другими антипсихотиками был наименьший.

Метаанализ L. Xia и соавт. [42] посвящен сравнению рисперидона и оланзапина у детей и подростков с психотическими расстройствами. Оба препарата показали сопоставимую эффективность. Антипсихотики различались по спектру НПР. В частности, прием оланзапина значимо чаще приводил к гиперсомнии и прибавке массы тела. Напротив, прием рисперидона был значимо чаще ассоциирован с акатизией, миотонией, тремором, повышением уровня пролактина в сыворотке крови. Данный спектр НПР не является необычным для изученных антипсихотиков и ранее был показан в исследованиях взрослых пациентов.

В рамках систематического обзора и метаанализа М. Krause и соавт. [43] проанализировано 28 исследований лечения подростков с расстройствами шизофренического спектра антипсихотиками. Всего в метаанализ были включены 3003 пациента. Сравнивали следующие антипсихотики: галоперидол, оланзапин, рисперидон, палиперидон, оланзапин, азенапин, молиндон, амисульприд, флуфеназин, луразидон, кветиапин, трифлуоперазин, зипрасидон, рипипразол, локсапин. Наибольшая эффективность в отношении редукции психотической симптоматики была выявлена при применении клозапина. Зипрасидон показал наименьшую эффективность у подростков — он единственный значимо не отличался от плацебо. По степени редукции негативной симптоматики было установлено значимое преимущество рисперидона, азенапина, луразидона по сравнению с плацебо. Попарные сравнения антипсихотиков показали, что оланзапин и клозапин наиболее эффективны, особенно по сравнению с галоперидолом. Наименьший риск прерывания терапии по инициативе пациента наблюдали в группах лечившихся рисперидоном, палиперидоном, оланзапином и кветиапином по сравнению с плацебо. Полученные результаты сопоставимы с теми, что получены при терапии взрослых пациентов с шизофренией [43].

В рамках настоящего обзора представляет интерес и другая категория систематических обзоров и метаанализов, включающая работы по применению антипсихотиков при ППЭ.

Пациенты с ППЭ преимущественно молодые (в возрасте до 30 лет) и часто в такие исследования включают подростков. Но в подобных исследованиях отсутствует группа контроля, так как все пациенты с ППЭ должны получать антипсихотическую терапию по этическим нормам [37].

В крупном метаанализе J. Zhang и соавт. [44] сравнивали эффективность и безопасность антипсихотиков первой и второй генерации у пациентов с ППЭ. На основе анализа 13 исследований не выявлено различий по ранней эффективности (уменьшению психотической симптоматики в течение 2 нед) между «типичными» и «атипичными» антипсихотиками. Самой высокой эффективностью обладал оланзапин, на втором месте был амисульприд, на третьем — галоперидол. При оценке ответа на прием антипсихотиков было установлено, что на «атипичные» нейролептики пациенты чаще отвечают улучшением состояния по сравнению с «типичными». Самый высокий эффект был отмечен при применении оланзапина и амисульприда. Кроме того, эти антипсихотики приводили к значимому снижению выраженности депрессивных симптомов. Не выявлено существенных различий между антипсихотиками первой и второй генерации по степени редукции продуктивной симптоматики, а также по степени улучшения в течение длительного времени (более 1 мес приема). Однако для поддержания ремиссии более эффективными оказались амисульприд, оланзапин и галоперидол. Вместе с тем «атипичные» антипсихотики приводили к значимой редукции негативной симптоматики. Наиболее эффективными в этом отношении были оланзапин, кветиапин и клозапин. Еще одним интересным выводом стало то, что «атипичные» антипсихотики приводили к улучшению когнитивных функций при приеме в течение 6 мес после ППЭ, результаты статистически значимы при сравнении с галоперидолом. В целом рассматриваемый метаанализ показал превосходство «атипичных» антипсихотиков при терапии ППЭ. Но сами авторы обращают внимание на то, что отдельные исследования гетерогенны по своим результатам и это часто зависит от финансирования. В частности, «атипичные» антипсихотики чаще показывают более высокую эффективность в исследованиях, спонсируемых фармакологическими компаниями, в то время как большая эффективность «типичных» антипсихотиков демонстрируется в основном в работах академических институтов. Следовательно, этот конфликт интересов мог повлиять на результаты анализируемых исследований. Поэтому, по заключению авторов, к полученным результатам следует отнестись с осторожностью.

Метаанализ, проведенный M. Stafford и соавт. [7], включал пациентов в возрасте до 25 лет с первым либо повторным психотическим эпизодом. Изучались антипсихотики: оланзапин, галоперидол, амисульприд, рисперидон, кветиапин, палиперидон. Установлено значимое превосходство антипсихотиков над плацебо, при этом эффект был более выражен при использовании высоких доз. Все антипсихотики, независимо от генерации, были сопоставимы по общей эффективности. При попарном сравнении было установлено, что оланзапин превосходит галоперидол по степени редукции негативной симптоматики. Отмечено лучшее влияние рисперидона на продуктивную симптоматику по сравнению с кветиапином, но различия в выраженности эффекта были небольшими. Спект НПР включал увеличение массы тела, наиболее выраженное при применении оланзапина, затем, по степени убывания, при терапии кветиапином, рисперидоном, галоперидолом. Данный метаанализ показал также сопоставимую эффективность антипсихотиков у подростков по сравнению со взрослыми [7].

Сравнительно недавно опубликованный метаанализ Y. Zhu и соавт. [19] был специально ориентирован на фармакотерапию ППЭ. При оценке эффективности установлен следующий ряд антипсихотиков (по степени убывания размера эффекта): амисульприд > оланзапин > зипрасидон > рисперидон > галоперидол. Наиболее эффективным по степени редукции негативной симптоматики являлся оланзапин при сравнении с рисперидоном и галоперидолом. Поэтому галоперидол не был рекомендован авторами метаанализа как препарат первого выбора для ППЭ. Но необходимо отметить, что в проанализированные авторами исследования были включены в основном пациенты старше 20 лет и только в 2 работах участвовали лица моложе 18 лет. Следовательно, результаты этого метаанализа более применимы к пациентам с ППЭ в целом, чем конкретно к популяции детей и подростков.

В клинической практике встречается применение комбинаций антипсихотиков, а также их сочетание с антидепрессантами. В связи с этим были рассмотрены наиболее значимые в этом аспекте метаанализы.

Одна из ранних работ на тему поиска более эффективной схемы лечения шизофрении — метаанализ С. Correl и соавт. [45], посвященный сравнению монотерапии антипсихотиком и комбинации двух антипсихотиков. В анализ были включены исследования с участием пациентов с расстройствами шизофренического спектра (без акцента на ППЭ или шизофрению с ранним началом). Было установлено преимущество комбинации антипсихотиков над монотерапией как в аспекте эффективности фармакотерапии, так и в отношении снижения риска выбывания пациентов из исследования по любой причине. Но полученные в этом исследовании данные характеризовались высокой степенью гетерогенности, поэтому их интерпретация требует осторожности.

В метаанализе В. Galling и соавт. [46] было проанализировано 31 исследование комбинации антипсихотиков у пациентов с шизофренией. В результате сравнения исходов в зависимости от монотерапии антипсихотиком или комбинации (2 антипсихотика одновременно) не были подтверждены преимущества второго подхода. В работах с открытым дизайном, без рандомизации и слепой оценки была отмечена более высокая эффективность комбинации антипсихотиков, но это не подтвердилось в рандомизированных исследованиях [46]. В частности, риск прерывания терапии пациентом не различался при монотерапии и комбинации. Использование двух антипсихотических препаратов приводило к редукции негативной симптоматики, но при анализе по подгруппам этот эффект был выявлен только при добавлении к D2-антагонистам частичного D2-агониста арипипразола, но не путем комбинирования двух D2-антагонистов. Были выявлены значимые отличия в выраженности НПР. В частности, присоединение рисперидона приводило к увеличению уровня пролактина в плазме крови. При дополнении терапии арипипразолом, напротив, наблюдали снижение уровня пролактина и уменьшение массы тела. В отличие от общепринятого мнения о том, что комбинированное лечение антипсихотическими препаратами несет в себе повышенный риск НПР, в рассматриваемом метаанализе было выявлено лишь повышение уровня пролактина в плазме крови при сочетании двух D2-антагонистов.

Заслуживают определенного внимания результаты и другого метаанализа В. Galling и соавт. [47], посвященного эффективности сочетанного применения антипсихотика и антидепрессанта у пациентов с шизофренией. В этот метаанализ были включены только исследования взрослых пациентов. Было показано, что антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина существенно снижают выраженность негативной симптоматики при присоединении к типичному антипсихотику. Иных преимуществ не показано. Ухудшения переносимости фармакотерапии при сочетании антидепрессанта с антипсихотиком также не было отмечено.

Из приведенных данных можно заключить, что стратегия монотерапии антипсихотиком не всегда является наиболее выгодной. Но все исследования по комбинации антипсихотиков были проведены на взрослых пациентах, включают разнородные по типу течения шизофрении выборки пациентов и не могут быть перенесены на больных с ППЭ, тем более на подростков.

Антипсихотики рекомендованы для терапии психотических эпизодов у детей и подростков. Исходя из современных доказательных исследований, можно сделать следующие выводы:

1. Приоритетом при выборе антипсихотика является его безопасность для пациента, поскольку эффективность данных препаратов по воздействию на продуктивную психопатологическую симптоматику в детском возрасте в основном сопоставима с таковой у взрослых больных.

2. Следует с осторожностью интерпретировать результаты метаанализов, демонстрирующих превосходство «атипичных» антипсихотиков над «типичными», так как в данных исследованиях часто присутствует конфликт интересов, потенциально влияющий на результаты.

3. Оланзапин окаывает наиболее выраженное терапевтическое действие на негативную симптоматику при ранней шизофрении.

4. Зипрасидон следует назначать при высоком риске возникновения индуцируемых антипстихотиками метаболических нарушений, но по возможности избегать ввиду вероятной неэффективности.

5. Комбинирование антипсихотиков у пациентов детского и подросткового возраста практически не изучено, поэтому не может быть рекомендовано для терапии психотических расстройств.

6. Требуется тщательный мониторинг НПР при приеме антипсихотиков по причине более высокой чувствительности детей и подростков к метаболическим нарушениям.

Данная работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда, проект № 18−75−00046.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Иващенко Д.В. — https://orcid.org/0000-0002-2295-7167; e-mail: dvi1991@yandex.ru

Буромская Н.И. — https://orcid.org/0000-0003-0991-4960; e-mail: ogirra@mail.ru

Тазагулова М.Х. — https://orcid.org/0000-0002-4644-9132; e-mail: tazagulova.m@gmail.com

Тутова А.Д. — https://orcid.org/0000-003-2746-254X; e-mail: bezn1ka@icloud.com

Савченко Л.М. — https://orcid.org/0000-0002-2411-3494; e-mail: uch_sovet@rmapo.ru

Шевченко Ю.С. — https://orcid.org/0000-0001-7790-9595; e-mail: shevchenko2010@rambler.ru

Сычев Д.А. — https://orcid.org/0000-0002-4496-3680; e-mail: dmitry.alex.sychev@gmail.com

Как цитировать:

Иващенко Д.В., Буромская Н.И., Тазагулова М.Х., Тутова А.Д., Савченко Л.М., Шевченко Ю.С., Сычев Д.А. Доказательная фармакотерапия острого психотического эпизода и шизофрении у детей и подростков. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):132-138. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119121132

Автор, ответственный за переписку: Иващенко Дмитрий Владимирович — е-mail: dvi1991@yandex.ru