Elsevier

Bulletin du Cancer

Volume 101, Issue 3, March 2014, Pages 266-282
Bulletin du Cancer

Vitamine D et cancer du sein : physiopathologie, implications biologiques et cliniquesVitamin D and breast cancer: physiopathology, biological and clinical implications

https://doi.org/10.1684/bdc.2013.1826Get rights and content

Résumé

Il existe actuellement un regain d’intérêt bibliographique pour l’association vitamine D et cancer du sein, d’une part, parce que la carence en vitamine D est de plus en plus fréquente dans le monde et que, d’autre part, de nouvelles données ont mis en évidence ses nombreux effets extra-osseux, notamment dans le cancer du sein, en termes de facteur de risque, de pronostic et d’interaction avec les différents traitements du cancer du sein. Cette association entre la carence en vitamine D et le cancer du sein apparaît extrêmement fréquente et associée à tous les paramètres cliniques du cancer, que ce soit l’incidence, la biologie de la tumeur, la présentation clinique, le pronostic ou la tolérance des traitements anticancéreux. Cette carence en vitamine D s’aggrave suite aux traitements adjuvants du cancer. Or, cette anomalie potentialise les perturbations du métabolisme osseux affectant cette population à fort potentiel curatif, induisant un risque ostéoporotique au long cours. Ce problème se révèle donc majeur dans la prise en charge adjuvante des cancers du sein. Malheureusement, dans cette population, les recommandations actuelles apparaissent nettement insuffisantes, et les résultats des études cliniques randomisées en cours devraient aider à définir la meilleure façon de corriger rapidement et de manière fiable cette carence.

Abstract

There is a recent increase in interest of vitamin D and breast cancer, facing the number of publications on the subject. This increase have several reasons, on the one hand, vitamin D deficiency is more and more prevalent and, on the other hand, there are new data that highlights the extra-bone effects of vitamin D, especially in breast cancer, the vitamin D is involved in the breast cancer risk factor, the prognosis, and the interaction with breast cancer treatments. This combination between vitamin D deficiency and breast cancer is extremely usual, and combined with all cancer clinical parameters: the incidence, the tumour biology, the clinical presentation, the prognosis, and the antineoplastic treatment tolerance. This vitamin D deficiency is increased after adjuvant cancer treatments. And yet, this problem increases bone metabolism disruptions in breast cancer patients, inducing osteoporotic risk at long time, even though this population is curable. This problem is therefore serious in the adjuvant breast cancer treatment. Unfortunately, in this population, the current recommendations are clearly insufficient, and the current randomized clinical trial results would contribute to define the best way to correct the vitamin D deficiency, quickly and secure.

Introduction

Le cancer du sein demeure un problème de santé publique. En France, en 2005, plus de 49000 patientes ont été atteintes d’un cancer du sein et plus de 11000 décès lui sont attribuables en 2006 [1]. On estime qu’au moins une femme sur dix sera atteinte par cette pathologie durant sa vie. Bien que sa curabilité soit en augmentation, notamment grâce aux progrès du dépistage et des traitements adjuvants, le cancer du sein métastatique reste généralement une maladie létale et un diagnostic à un stade précoce reste le meilleur moyen d’améliorer le pronostic global de cette population. Il existe actuellement un regain d’intérêt bibliographique pour l’association vitamine D et cancer du sein, d’une part, parce que la carence en vitamine D est de plus en plus fréquente dans le monde [2, 3], avec un doublement de sa prévalence depuis dix ans et que, d’autre part, de nouvelles données ont mis en évidence ses nombreux effets extra-osseux, notamment dans le cancer du sein, en termes de facteur de risque, de pronostic [4, 5] et d’interaction avec les différents traitements du cancer du sein [6., 7., 8.]. Cela se reflète clairement dans l’évolution du nombre de publications sur le sujet ces dernières années [9]. Cet engouement pour la vitamine D et ses divers rôles dans le cadre du cancer du sein rend souhaitable une synthèse des données disponibles dans la littérature sur son métabolisme, ses rôles physiologiques et son implication en pratique clinique, et plus particulièrement dans le cancer du sein.

Section snippets

Physiologie, rôle et métabolisme de la vitamine D

La vitamine D a été identifiée en 1922 par McCollum et Davis. Il en existe deux formes, la vitamine D3, appelée aussi cholécalciférol, synthétisée par la peau sous l’influence des ultraviolets B (UVB) ou retrouvée dans les rares sources alimentaires animales, et la vitamine D2, appelée également ergocalciférol, issue des plantes. Les aliments contenant des quantités significatives de vitamine D sont peu nombreux, comme les huiles de foie de poissons, certains poissons gras (harengs, sardines,

Effets cellulaires de la vitamine D

Au niveau intracellulaire, la 1,25(OH)2D agit via un récepteur cytosolique appelé vitamin D receptor (VDR) [21] et exerce des effets endocrines (dans le sens où la 1,25(OH)2D est transportée dans le sang jusqu’à un tissu cible) et autocrines (dans le sens où quelques tissus expriment la 1-α-hydroxylase et le VDR et sont ainsi capables à partir de la 25OHD de la transformer en 1,25(OH)2D qui ne ressort pas des cellules du tissu en question, et est ainsi utilisée localement, l’excès étant

Effets classiques osseux de la vitamine D

Le rôle primordial et le mieux connu de la vitamine D est le maintien de l’homéostasie phosphocalcique. Elle augmente l’absorption intestinale de calcium et de phosphore au niveau du duodénum ou du jéjunum proximal. Le rôle de la vitamine D est d’augmenter la fraction absorbée de calcium et de phosphate, permettant ainsi un environnement minéral optimal pour le tissu osseux afin d’obtenir une bonne minéralisation [32]. L’absorption de calcium se révèle maximale, c’est-à-dire à 65 %, pour une

Effet musculaire de la vitamine D

L’expression du VDR dans les cellules musculaires diminue avec l’âge, et ce sans corrélation avec les taux sériques de vitamine D [38]. Cela a d’importantes implications cliniques, principalement en gériatrie, en termes de force musculaire et de risque de chutes. Une étude transversale, réalisée à partir de 4100 patients ambulatoires âgés de plus de 60 ans recrutés à partir de la population NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey III), a montré qu’il existe une diminution

Vitamine D et immunité

Du point de vue expérimental, la vitamine D stimule l’immunité innée et inhibe l’immunité acquise. La 1-α-hydroxylase est présente dans les cellules immunitaires et est régulée de la même façon que son homologue rénale [41]. Des études expérimentales supprimant le VDR ont montré que l’hématopoïèse était respectée mais la réponse Th1, largement impliquée dans les maladies auto-immunes, était détériorée [42]. De plus, des variations alléliques du gène VDR sont retrouvées dans de nombreuses études

Effets cardiovasculaires

Le VDR est exprimé sur les cellules endothéliales des vaisseaux et sur les cardiomyocytes. Les souris dépourvues de VDR développent une hypertension avec une nette augmentation de rénine responsable d’hypertrophie ventriculaire [61], ainsi qu’une thrombogénicité excessive [62]. Du point de vue clinique, il existe un lien significatif entre concentration basse de 25OHD et élévation de la tension artérielle [63], les plus basses pressions étant observées chez les patients avec un taux de 25OHD

Bases fondamentales et études précliniques expliquant la relation entre vitamine D et cancer

Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer la relation entre cancer et vitamine D. La première est que, directement ou indirectement, la 1,25(OH)2D contrôle plus de 200 gènes, incluant des gènes responsables de la régulation de la prolifération cellulaire, de la différenciation, de l’apoptose et de l’angiogenèse, des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur [20, 21, 68., 69., 70., 71., 72., 73., 74., 75.]. La vitamine D semble contrôler la prolifération cellulaire [76., 77., 78.]

La carence vitaminique D : une pathologie silencieuse mais hautement prévalente dans le cancer du sein au stade adjuvant

La carence en vitamine D est un phénomène extrêmement prévalent dans nos sociétés occidentales, touchant environ une femme sur deux, et une proportion encore plus importante de patientes prises en charge pour un cancer du sein, entre 74 et 79 % selon les études [6, 132, 133]. Cette anomalie potentialise les perturbations du métabolisme osseux affectant ces patientes [132], liées à la ménopause chimio-induite, la corticothérapie, aux inhibiteurs de l’aromatase, ou aux métastases osseuses,

Effets de la supplémentation conventionnelle en vitamine D dans le cancer du sein au stade adjuvant

De même, dans la population des patientes atteintes d’un cancer du sein, les recommandations actuelles apparaissent insuffisantes [133], comme l’illustre l’étude de Crew et al. Dans cette étude, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein au stade adjuvant, 74 % des patientes présentaient une déficience en vitamine D à l’état basal. Après un an de supplémentation quotidienne avec 400 UI de vitamine D3, moins de 15 % des patientes déficientes avaient normalisé leurs valeurs sériques de

Conclusion

L’association entre la carence en vitamine D et le cancer du sein semble donc extrêmement fréquente, et associée à tous les paramètres cliniques du cancer, que ce soit l’incidence, la biologie de la tumeur, la présentation clinique, le pronostic ou la tolérance des traitements anticancéreux. Cette carence en vitamine D s’aggrave suite aux traitements adjuvants du cancer. Or, cette anomalie potentialise les perturbations du métabolisme osseux affectant les patientes atteintes d’un cancer du

Liens d’intérêt

Nelly Firmin, Gilles Romieu et William Jacot ont participé, en qualité de co-investigateurs, à l’essai de phase III randomisée VITACAL NCT (01480869).

Références (208)

  • E. Hypponen et al.

    Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study

    Lancet

    (2001)
  • K. Aihara et al.

    Disruption of nuclear vitamin D receptor gene causes enhanced thrombogenicity in mice

    J Biol Chem

    (2004)
  • R. Scragg et al.

    Serum 25-hydroxyvitamin D, ethnicity, and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey

    Am J Hypertens

    (2007)
  • A. Zittermann et al.

    Low vitamin D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure?

    J Am Coll Cardiol

    (2003)
  • A. Muto et al.

    1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces differentiation of a retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia cell line (UF-1) associated with expression of p21(WAF1/CIP1) and p27(KIP1)

    Blood

    (1999)
  • A.H. Tu-Yu et al.

    Differential modulation of fos and jun gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3

    Biochem Biophys Res Commun

    (1993)
  • V. Tangpricha et al.

    Vitamin D deficiency enhances the growth of MC-26 colon cancer xenografts in Balb/c mice

    J Nutr

    (2005)
  • M. Simboli-Campbell et al.

    1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces morphological and biochemical markers of apoptosis in MCF-7 breast cancer cells

    J Steroid Biochem Mol Biol

    (1996)
  • E. Kallay et al.

    Vitamin D receptor activity and prevention of colonic hyperproliferation and oxidative stress

    Food Chem Toxicol

    (2002)
  • M.C. Dormanen et al.

    Nonnuclear effects of the steroid hormone 1 alpha,25(OH)2-vitamin D3: analogs are able to functionally differentiate between nuclear and membrane receptors

    Biochem Biophys Res Commun

    (1994)
  • A.W. Norman et al.

    Demonstration that 1 beta,25-dihydroxyvitamin D3 is an antagonist of the nongenomic but not genomic biological responses and biological profile of the three A-ring diastereomers of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3

    J Biol Chem

    (1993)
  • L. Verlinden et al.

    Action of 1,25(OH)2D3 on the cell cycle genes, cyclin D1, p21 and p27 in MCF-7 cells

    Mol Cell Endocrinol

    (1998)
  • M.A. Caligo et al.

    Down regulation of NM23.H1 NM23.H2, and c-myc genes during differentiation induced by 1,25 dihydroxyvitamin D3

    Leuk Res

    (1996)
  • A. Chen et al.

    1,25-Dihydroxyvitamin D(3) stimulates activator protein-1-dependent Caco-2 cell differentiation

    J Biol Chem

    (1999)
  • T. Ylikomi et al.

    Antiproliferative action of vitamin D

    Vitam Horm

    (2002)
  • T.F. McGuire et al.

    Vitamin D(3)-induced apoptosis of murine squamous cell carcinoma cells. Selective induction of caspase-dependent MEK cleavage and up-regulation of MEKK-1

    J Biol Chem

    (2001)
  • F. Jiang et al.

    Induction of ovarian cancer cell apoptosis by 1,25-dihydroxyvitamin D3 through the down-regulation of telomerase

    J Biol Chem

    (2004)
  • S. Guerin et al.

    The frequency of cancer in France in 2006, mortality trends since 1950, incidence trends since 1980 and analysis of the discrepancies between these trends

    Bull Cancer

    (2009)
  • A. Mithal et al.

    Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D

    Osteoporos Int

    (2009)
  • N.O. Kuchuk et al.

    Vitamin D status, parathyroid function, bone turnover, and BMD in postmenopausal women with osteoporosis: global perspective

    J Bone Miner Res

    (2009)
  • L.J Peppone et al.

    The association between breast cancer prognostic indicators and serum 25-OH vitamin D levels.

    Ann Surg Oncol

    (2009)
  • C. Palmieri et al.

    Serum 25-hydroxyvitamin D levels in early and advanced breast cancer

    J Clin Pathol

    (2006)
  • Jacot W, Pouderoux S, Thezenas S, et al. Increased prevalence of vitamin D insufficiency in patients with breast cancer...
  • D.M. Freedman et al.

    Serum levels of vitamin D metabolites and breast cancer risk in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial

    Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

    (2008)
  • Prieto-Alhambra D, Javaid MK, Servitja S, et al. Vitamin D threshold to prevent aromatase inhibitor-induced arthralgia:...
  • P.J. Goodwin

    Vitamin D in cancer patients: above all, do no harm

    J Clin Oncol

    (2009)
  • Afssa. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. Cachan : éditions Lavoisier, 2001 (ed. è....
  • Inra. Répertoire général des aliments. Table de composition. Paris : éditions Inra, 1995 (ed. è....
  • A.R. Webb et al.

    Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin

    J Clin Endocrinol Metab

    (1988)
  • S.S. Harris et al.

    Vitamin D insufficiency and hyperparathyroidism in a low income, multiracial, elderly population

    J Clin Endocrinol Metab

    (2000)
  • M.S. Devgun et al.

    Tanning, protection against sunburn and vitamin D formation with a UV-A ‘sun-bed’

    Br J Dermatol

    (1982)
  • M.C. Chapuy et al.

    Healthy elderly French women living at home have secondary hyperparathyroidism and high bone turnover in winter. EPIDOS Study Group

    J Clin Endocrinol Metab

    (1996)
  • M.T. Hannan et al.

    Serum 25-hydroxyvitamin D and bone mineral density in a racially and ethnically diverse group of men

    J Clin Endocrinol Metab

    (2008)
  • M.F. Holick

    Vitamin D deficiency

    N Engl J Med

    (2007)
  • D.D. Bikle et al.

    Assessment of the free fraction of 25-hydroxyvitamin D in serum and its regulation by albumin and the vitamin D-binding protein

    J Clin Endocrinol Metab

    (1986)
  • S. Komagata et al.

    Human CYP24 catalyzing the inactivation of calcitriol is post-transcriptionally regulated by miR-125b

    Mol Pharmacol

    (2009)
  • T. Yoshizawa et al.

    Mice lacking the vitamin D receptor exhibit impaired bone formation, uterine hypoplasia and growth retardation after weaning

    Nat Genet

    (1997)
  • Y.C. Li et al.

    Targeted ablation of the vitamin D receptor: an animal model of vitamin D-dependent rickets type II with alopecia

    Proc Natl Acad Sci U S A

    (1997)
  • S.J. Van Cromphaut et al.

    Duodenal calcium absorption in vitamin D receptor-knockout mice: functional and molecular aspects

    Proc Natl Acad Sci U S A

    (2001)
  • R.G. Erben et al.

    Deletion of deoxyribonucleic acid binding domain of the vitamin D receptor abrogates genomic and nongenomic functions of vitamin D

    Mol Endocrinol

    (2002)
  • Cited by (0)

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