Marcadores periféricos e a fisiopatologia do transtorno bipolar

Magalhães, Pedro V. S.; Fries, Gabriel R.; Kapczinski, Flávio

doi:10.1590/S0101-60832012000200004

Resumos

INTRODUÇÃO: O entendimento da fisiopatologia do transtorno bipolar vem tendo avanços consistentes nos últimos anos. Um enfoque na relação entre carga alostática e alterações sistêmicas vem tomando corpo, com o objetivo de se entender a frequente progressão da doença. Proeminentes entre os mediadores periféricos têm sido as moléculas que poderiam ser amplamente agrupadas em neurotrofinas, marcadores de estresse oxidativo e marcadores inflamatórios. OBJETIVO: Descrever achados recentes em relação à fisiopatologia sistêmica do transtorno bipolar, com enfoque especial em estudos brasileiros, tentando articular uma visão coerente do conhecimento atual do campo. MÉTODO: Revisão narrativa da literatura relacionada a neurotrofinas, estresse oxidativo e marcadores inflamatórios no transtorno bipolar. RESULTADOS: Diversas fontes de evidência, provenientes tanto de estudos pré-clínicos quanto clínicos, revelam consistentemente alterações sistêmicas no transtorno bipolar. Os achados são especialmente robustos em pacientes com múltiplos episódios. Nesses, alterações relacionadas a episódios de mania e depressão são notáveis em neurotrofinas e dano oxidativo a lipídeos. Um número menor de estudos mostra alterações no sistema imune, em particular estados pró-inflamatórios. CONCLUSÃO: Alterações sistêmicas que correlacionam o transtorno bipolar a comorbidade clínica, disfunção cognitiva, incapacidade e mortalidade precoce começam a ser traçadas. Estudos envolvendo desenhos longitudinais, amostras populacionais e ensaios clínicos envolvendo marcadores periféricos devem ser incorporados no futuro próximo e reforçar a validade de uma noção de envolvimento multissistêmico no transtorno bipolar.

Transtorno bipolar; inflamação; estresse oxidativo; neurotrofinas; fator neurotrófico derivado do cérebro; fisiopatologia; biomarcadores

INTRODUCTION: The understanding of the pathophysiology of bipolar disorder has steadily advanced in the past few years. Thereby, a focus on allostatic load and systemic changes has appeared, with the aim to understand illness progression. Amongst the peripheral markers, molecules that can be widely classified into neurotrophins, oxidadive stress markers, and inflammation markers have been elevated. OBJECTIVE: To describe recent findings regarding the systemic pathophysiology of bipolar disorder, with a special focus on Brazilian studies and to create a coherent view of the current knowledge in the field. METHOD: Narrative review of the literature regarding neurotrophins, oxidative stress, and inflammatory markers in bipolar disorder. RESULTS: A diverse body of evidence, based on both pre-clinical and clinical studies, reveals consistent systemic changes in bipolar disorder. The findings are particularly robust in patients after multiple episodes. Thereby, remarkable changes related to manic and depressive episodes were found in neurotrophins and oxidative damage to lipids. Regarding to immune system alterations, in particular pro-inflammatory states, the literature is less consistent. DISCUSSION: Systemic changes that link bipolar disorder to clinical comorbidity, cognitive dysfunction, disability and early mortality are becoming evident. In the near future, longitudinal studies with population-based samples and clinical trials incorporating biomarkers are needed to shed light upon the notion of a multisystem involvement in bipolar disorder.

Bipolar disorder; inflammation; oxidative stress; neurotrophins; brain-derived neurotrophic factor; pathophysiology; biomarkers

REVISÃO DA LITERATURA

Marcadores periféricos e a fisiopatologia do transtorno bipolar

Peripheral markers and the pathophysiology of bipolar disorder

Pedro V. S. Magalhães; Gabriel R. Fries; Flávio Kapczinski

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia Translacional em Medicina

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência: Flávio Kapczinski Laboratório de Psiquiatria Molecular Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) Rua Ramiro Barcelos, 2350 90035-003 - Porto Alegre, RS Telefone: (51) 2101-8845. Telefax: (51) 2101-8846 E-mail: flavio.kapczinski@gmail.com

RESUMO

INTRODUÇÃO: O entendimento da fisiopatologia do transtorno bipolar vem tendo avanços consistentes nos últimos anos. Um enfoque na relação entre carga alostática e alterações sistêmicas vem tomando corpo, com o objetivo de se entender a frequente progressão da doença. Proeminentes entre os mediadores periféricos têm sido as moléculas que poderiam ser amplamente agrupadas em neurotrofinas, marcadores de estresse oxidativo e marcadores inflamatórios.

OBJETIVO: Descrever achados recentes em relação à fisiopatologia sistêmica do transtorno bipolar, com enfoque especial em estudos brasileiros, tentando articular uma visão coerente do conhecimento atual do campo.

MÉTODO: Revisão narrativa da literatura relacionada a neurotrofinas, estresse oxidativo e marcadores inflamatórios no transtorno bipolar.

RESULTADOS: Diversas fontes de evidência, provenientes tanto de estudos pré-clínicos quanto clínicos, revelam consistentemente alterações sistêmicas no transtorno bipolar. Os achados são especialmente robustos em pacientes com múltiplos episódios. Nesses, alterações relacionadas a episódios de mania e depressão são notáveis em neurotrofinas e dano oxidativo a lipídeos. Um número menor de estudos mostra alterações no sistema imune, em particular estados pró-inflamatórios.

CONCLUSÃO: Alterações sistêmicas que correlacionam o transtorno bipolar a comorbidade clínica, disfunção cognitiva, incapacidade e mortalidade precoce começam a ser traçadas. Estudos envolvendo desenhos longitudinais, amostras populacionais e ensaios clínicos envolvendo marcadores periféricos devem ser incorporados no futuro próximo e reforçar a validade de uma noção de envolvimento multissistêmico no transtorno bipolar.

Palavras-chave: Transtorno bipolar, inflamação, estresse oxidativo, neurotrofinas, fator neurotrófico derivado do cérebro, fisiopatologia, biomarcadores.

ABSTRACT

INTRODUCTION: The understanding of the pathophysiology of bipolar disorder has steadily advanced in the past few years. Thereby, a focus on allostatic load and systemic changes has appeared, with the aim to understand illness progression. Amongst the peripheral markers, molecules that can be widely classified into neurotrophins, oxidadive stress markers, and inflammation markers have been elevated.

OBJECTIVE: To describe recent findings regarding the systemic pathophysiology of bipolar disorder, with a special focus on Brazilian studies and to create a coherent view of the current knowledge in the field.

METHOD: Narrative review of the literature regarding neurotrophins, oxidative stress, and inflammatory markers in bipolar disorder.

RESULTS: A diverse body of evidence, based on both pre-clinical and clinical studies, reveals consistent systemic changes in bipolar disorder. The findings are particularly robust in patients after multiple episodes. Thereby, remarkable changes related to manic and depressive episodes were found in neurotrophins and oxidative damage to lipids. Regarding to immune system alterations, in particular pro-inflammatory states, the literature is less consistent.

DISCUSSION: Systemic changes that link bipolar disorder to clinical comorbidity, cognitive dysfunction, disability and early mortality are becoming evident. In the near future, longitudinal studies with population-based samples and clinical trials incorporating biomarkers are needed to shed light upon the notion of a multisystem involvement in bipolar disorder.

Keywords: Bipolar disorder, inflammation, oxidative stress, neurotrophins, brain-derived neurotrophic factor, pathophysiology, biomarkers.

Introdução

Mesmo que ainda seja lugar comum começar artigos da área por "a fisiopatologia do transtorno bipolar é desconhecida" ou, pior, "um mistério", muito se aprendeu nos últimos anos. A discussão no campo tem ido além - por vezes muito além - dos suspeitos usuais, para incorporar fatores sistêmicos e mecanismos compensatórios, ritmos biológicos e interações entre centro e periferia, estados alostáticos e resiliência celular^1-4. Já existem hipóteses abrangentes, mesmo que necessitem de testes formais, sobre como e por que a doença progride^1,2,5-7.

O entendimento dos transtornos psiquiátricos graves como doenças sistêmicas não é uma tendência nova. Discussões sobre a bile negra afora, a epidemiologia psiquiátrica moderna deve em muito essa noção ao grupo do professor Angst, em Zurique. Desde a publicação em 2002 de um artigo que já tem status de clássico⁸, a mortalidade precoce por causas naturais e a carga relacionada a doenças sistêmicas no transtorno bipolar se encontram em destaque^9,10. Pelo menos em populações clínicas, mais da metade dos pacientes com transtorno bipolar relata algum tipo de comorbidade sistêmica¹¹. São proeminentes nesse grupo doenças cardiovasculares, diabetes, obesidade, dislipidemia e resistência à insulina, componentes da síndrome metabólica^11-13. Por um lado, essa comorbidade é responsável por parte significativa da disfunção associada à doença¹⁴. Mas, fechando o círculo, é possível que a progressão da doença bipolar também se associe a uma maior prevalência de doenças sistêmicas, talvez por uma diátese compartilhada¹⁵. O termo "somatoprogressão" já foi proposto para esse fenômeno¹⁶.

Ao longo dos últimos anos, essa noção vem ganhando consistência. Assim, o grupo da Universidade de Pittsburgh liderado pelo professor Kupfer tem se concentrado na carga clínica associada à doença, falando em um "envolvimento multissistêmico"^3,9. Os efeitos progressivos no sistema nervoso central (SNC), assim como interações entre centro e periferia, são o enfoque escolhido pelo professor Berk, na Austrália, com destaque para "neuroproteção" e "neuroprogressão"^2,17. Isso se alinha a dados recentes que sugerem que alguma versão de estadiamento clínico possa ser útil para prescrição individual de tratamento^18-20.

Uma abordagem complementar que ajuda a atrelar esses conceitos é a de alostase¹. Alguns sistemas biológicos são rigidamente controlados e requerem variação mínima, a exemplo do pH. Embora esse tipo de regulação homeostática seja vital, em outros sistemas há vantagem em adaptação por meio de mudança. Essa regulação alostática permite maior resiliência aos desafios dinâmicos da vida²¹. Em curto prazo, esse mecanismo é adaptativo e vital. Se os processos se tornam extremos ou ineficientes, entretanto, falamos em "carga" alostática ou mesmo "sobrecarga" alostática. O cérebro encontra-se em um ponto-chave, pois tanto coordena os processos fisiológicos e comportamentais paralelos, ajustando a mudança interna e externa, como é sensível aos efeitos tóxicos cumulativos resultantes. Esse modelo oferece uma explicação para a relação entre o dano sistêmico e a neurodegeneração em sujeitos com transtornos neuropsiquiátricos.

O entendimento de como ocorrem essas inter-relações sistêmicas passa pela compreensão de seus mediadores²¹. O modelo da alostase postula redes complexas e não lineares de múltiplos sistemas de mediadores (Figura 1). Essa busca por fatores intermediários não é incompatível com a proposta recente de que biomarcadores individuais não serão suficientes para identificar transtornos complexos²². Embora uma definição mais estrita de biomarcador envolva o poder preditivo de um fator diagnóstico ou prognóstico, eles também são úteis como correlatos da fisiopatologia da doença e mesmo como alvos terapêuticos²³. O sangue periférico é um fluido corporal facilmente acessível, e determinadas proteínas aí encontradas podem refletir os níveis centrais por trocas através da barreira hematoencefálica²⁴. Além disso, a própria natureza de alguns marcadores - de estresse oxidativo e inflamação, por exemplo - torna lógica sua investigação na periferia.

Nosso objetivo aqui é descrever achados recentes em relação à fisiopatologia sistêmica do transtorno bipolar. Será dado um enfoque especial a dados provenientes de uma experiência brasileira de colaboração que vem progressivamente obtendo resultados em relação à toxicidade sistêmica nos últimos anos^25,26. Assim, tentaremos articular uma visão coerente do conhecimento atual do campo.

Método

Foi realizada uma revisão direcionada e narrativa da literatura. Para revisões sistemáticas recentemente publicadas com descrições mais detalhadas dos estudos, sugerimos os trabalhos de Grande et al.²⁷, em relação a neurotrofinas, de Goldstein et al.¹⁶ e de Drexhage et al.²⁸, para inflamação. Há revisões que abordam em profundidade a relação entre biologia oxidativa e transtorno bipolar^2,29,30.

Neuroplasticidade

As neurotrofinas são centrais em vários aspectos do funcionamento do SNC. No cérebro de mamíferos, foram identificados classicamente quatro membros dessa família: o fator de crescimento neural (nerve growth factor - NGF), o fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor - BDNF), a neurotrofina 3 (NT3) e a neurotrofina 4 (NT4). Desde então, mais de 50 fatores de crescimento neurais foram identificados.

Essas moléculas agem ao se ligarem a uma de duas classes de receptores transmembrana: o receptor de neurotrofina p75 e a família Trk de receptores. A interação das neurotrofinas maduras com os receptores Trk promove, entre uma série de efeitos, a sobrevivência celular, um aspecto-chave no estabelecimento de neurocircuitos funcionais³¹. No sistema nervoso em formação, as neurotrofinas são essenciais para o desenvolvimento³². No cérebro adulto, atuam decisivamente na plasticidade sináptica, um mecanismo utilizado por animais para aprendizado e adaptação ao ambiente. O mesmo processo também tem se provado essencial para a resiliência aos efeitos do estresse³³.

O papel do BDNF tem sido intensamente investigado em diversas situações clínicas³⁴. Como uma regra geral, uma diminuição nos níveis circulantes de neurotrofina é prejudicial³². Uma variedade de agentes com propriedades antidepressivas é capaz de elevar a expressão de BDNF hipocampal, revertendo diminuições causadas por estresse; é possível que tal mudança seja uma via comum nos efeitos desses agentes⁶. O lítio é uma das substâncias que tem a propriedade de aumentar o BDNF e promover neuroproteção^35,36. Corroborando esse mecanismo, dados clínicos sugerem que o uso de lítio esteja associado a uma menor chance para doença de Alzheimer³⁷.

O BDNF não é a única neurotrofina relevante no transtorno bipolar, com estudos também apontando alterações em NT3, NT4/5 e GDNF ^38-41. O BDNF é, entretanto, a neurotrofina de maior distribuição e abundância no SNC e também a mais estudada. Há evidência consistente relacionando seus níveis séricos e atividade da doença no transtorno bipolar. Efeitos agudos dos episódios de humor foram observados com o BDNF diminuído nos dois polos⁴². Estudos subsequentes confirmaram essa observação em pacientes não medicados^43,44. Embora nem todos os estudos tenham confirmado esse efeito⁴⁵, metanálises mostram um tamanho de efeito bastante robusto^46,47. Dados longitudinais preliminares ainda indicam que o tratamento bem-sucedido da mania se associa com a normalização dos níveis da neurotrofina^35,48.

Modelos experimentais ampliam e corroboram muitas dessas descobertas em humanos. Mesmo com diferentes graus de validade, modelos animais são relevantes, já que permitem manipulações não factíveis em estudos clínicos⁴⁹. No momento, há modelos animais de mania com validade suficiente utilizando a anfetamina e a ouabaína^50-52. Ambos os modelos estão associados a uma diminuição do BDNF hipocampal, que é revertida com lítio. Esses achados no SNC convergem com os achados em pacientes em episódios agudos. Isso também reforça a validade da avaliação de níveis periféricos de BDNF. Provavelmente o estudo que melhor demonstrou essa associação foi o de Lang et al.⁵³, no qual os níveis séricos de BDNF se correlacionaram com um marcador in vivo de integridade neuronal no hipocampo. Outra frente interessante é a de estudos que mostram os efeitos comportamentais em modelos animais de manipulação do BDNF sérico, demonstrando a relevância da neurotrofina na periferia⁵⁴.

Uma discussão que ocorre no momento é se o BDNF é apenas relacionado a estados agudos ou se é um traço da doença. Esse entendimento é dificultado pela ausência de estudos longitudinais. Dito isso, há uma possibilidade de que essa neurotrofina tenha características tanto de estado como de traço⁵⁵. Um estudo recente comparou uma amostra brasileira com doença bipolar crônica com uma amostra canadense de primeiro episódio; todos os pacientes encontravam-se eutímicos^56,57. Este estudo mostrou uma diminuição no BDNF em relação a controles apenas nos pacientes crônicos. Além disso, um maior tamanho de efeito para a correlação entre o BDNF e a idade foi encontrado nos pacientes com transtorno bipolar que nos controles. Se confirmado em estudos longitudinais, esse achado corroboraria a hipótese de que o BDNF atua como um transdutor do estresse psicossocial. Inicialmente, estaria baixo em episódios agudos. Mais tardiamente, os níveis de BDNF estariam cronicamente baixos (Figura 2). Essa hipótese de neuroprogressão é uma explicação, ao menos parcial, para os déficits associados à doença quando crônica.

O conjunto desses achados levou à introdução de uma proposta de estadiamento do transtorno bipolar, parcialmente baseada em biomarcadores^17,58. Assim, não são detectadas alterações no BDNF sérico nos estágios iniciais durante eutimia. A toxicidade estaria mais ligada ao número de episódios que à idade, e a cada episódio haveria mais prejuízo cognitivo e disfunção ao retornar à eutimia, com níveis mais baixos de BDNF. Embora o modelo ainda precise ser refinado e formalmente testado, a ideia é que intervenção em estágios iniciais possa ser benéfica, oferecendo um tipo de "neuroproteção"² . Há dados iniciais que indicam que jovens com transtorno bipolar, quando tratados precocemente, realmente apresentam menor toxicidade sistêmica⁵⁹.

O mecanismo exato dessa redução no BDNF sérico não está completamente claro no momento. Ele não parece se dever, pelo menos exclusivamente, a um polimorfismo do gene BDNF⁶⁰. Mais do que isso, parece que a sua transcrição é modulada epigeneticamente, sendo influenciada pelo estado de metilação dos promotores do gene BDNF e pela ligação de diferentes fatores de transcrição nucleares⁶¹. O BDNF e outros marcadores de toxicidade sistêmica, como estresse oxidativo e citocinas, frequentemente se correlacionam em pacientes com transtorno bipolar⁴⁵. Várias fontes de evidência apontam, por exemplo, que alterações no status redox celular alteram a expressão de BDNF. Uma das hipóteses atuais, portanto, é que a diminuição do BDNF sérico seja em parte causada por um estado de toxicidade sistêmica⁶².

Estresse oxidativo

As reações chamadas redox são base de inúmeras vias e integram a biologia e regulação celular. De forma geral, oxidação é o processo em que ocorre uma perda de elétrons; em termos bioquímicos, uma substância que pode receber elétrons é pró-oxidante e aquela que doa elétrons é um antioxidante. Substâncias pró-oxidantes derivadas do oxigênio e do nitrogênio, conhecidas como espécies reativas, podem causar danos a alvos celulares como lipídeos, DNA e proteínas. Por outro lado, os sistemas de defesa celular incluem enzimas e equivalentes antioxidantes⁶³. O estado de estresse oxidativo é resultante de um desequilíbrio entre as moléculas pró-oxidantes e antioxidantes, comumente associado a danos celulares.

Refletindo o interesse no estresse oxidativo, o volume de trabalhos publicados sobre esse tema em psiquiatria tem crescido exponencialmente²⁹. Isso provavelmente se deve à ênfase dada nos últimos anos, na neuropsiquiatria, à sensibilidade cerebral ao dano oxidativo. O cérebro utiliza uma taxa alta de oxigênio e possui defesas antioxidantes modestas, com sua constituição rica em lipídeos também favorecendo o dano²⁹. No transtorno bipolar, a hipótese prevalente é de que uma maior carga de estresse oxidativo seja gerada por um distúrbio fundamental na função mitocondrial². Mais recentemente, estudos post-mortem apoiaram essa noção. Tanto alterações no complexo I quanto reduções nos níveis de glutationa foram detectadas no transtorno bipolar^64,65.

Em relação aos antioxidantes, também tem havido interesse em melhor compreender seu papel nos transtornos neuropsiquiátricos. Os modelos animais de mania efetivamente mostram desbalanço na biologia oxidativa^66-71. Estudos clínicos indicam alto dano oxidativo sistêmico em pacientes com transtorno bipolar^72-76. Além disso, os sistemas antioxidantes também parecem estar frequentemente alterados, com aumentos significativos nos sistemas da glutationa e da superóxido dismutase^74,75,77, provavelmente decorrentes de mecanismos compensatórios ao estado pró-oxidativo existente. Em uma metanálise recente, os níveis de óxido nítrico e dano oxidativo a lipídeos foram identificados como os marcadores sistêmicos mais consistentemente presentes em pacientes com transtorno bipolar⁷⁸.

É possível que alguma forma de dano oxidativo já acompanhe o início da doença. Isso foi verificado por meio de níveis aumentados de 3-nitrotirosina em um grupo de pacientes em estágio inicial, o que se verificou também em estágios mais adiantados⁷⁷. Recentemente, a presença de dano oxidativo precoce foi confirmada em um estudo de casos e controles de base populacional. Neste estudo, os níveis circulantes do conteúdo da proteína carbonil, um marcador de dano oxidativo a proteínas, estiveram aumentados em jovens recrutados da população geral⁷⁹. Isso se deu independentemente de estado de humor no momento da entrevista e uso de medicações.

A noção de suplementar o tratamento convencional com substâncias que aliviem a sobrecarga oxidativa no transtorno bipolar é interessante e já foi investigada em ensaios clínicos^80,81. A N-acetilcisteína (NAC) tem se mostrado um composto interessante nesse sentido. Há evidência de que a NAC aumenta os níveis cerebrais de glutationa, com um resgate do prejuízo cognitivo causado por disfunção mitocondrial induzida em um modelo animal^82,83. No transtorno bipolar, esse precursor da glutationa tem se mostrado eficaz em melhorar o funcionamento associado a sintomas depressivos em estudos preliminares^80,84-86. De forma geral, esses achados sustentam a hipótese de um papel do estresse oxidativo na neuroprogressão do transtorno bipolar, justificando sua importância na pesquisa de novos alvos terapêuticos.

Mediadores inflamatórios

A inflamação é outro componente que associa vias disfuncionais e mortalidade precoce ao transtorno bipolar^16,28,87. Neuroinflamação tem sido um alvo de investigação como um mecanismo implicado na neuroprogressão^2,19; algumas citocinas provenientes de células residentes e provenientes da periferia têm a capacidade de causar toxicidade e apoptose em neurônios e células da glia^88,89. Mecanismos inflamatórios já haviam sido relacionados com a depressão maior, conectando altos níveis de citocinas pró-inflamatórias [por exemplo, a interleucina 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)] ao episódio depressivo⁹⁰. No entanto, até recentemente, ainda havia poucos estudos sobre o papel da inflamação no transtorno bipolar. Isso vem mudando justamente pelo entendimento do papel da inflamação na articulação dos fatores neuroimunes, neuroendócrinos e neuroquímicos¹⁶.

Um dos alvos de pesquisa primários tem sido o TNF-α⁸⁷. Um dos principais mediadores pró-inflamatórios, o TNF-α, age em vias de neuroplasticidade, resiliência e sobrevivência celular, podendo induzir morte celular por apoptose. Seus efeitos são influenciados por outras citocinas (pró- e anti-inflamatórias), que orquestram uma série de reações que podem levar a um estado agudo de inflamação. Com a interleucina-1-beta, eles representam os chamados mediadores inflamatórios primários que, ativando o fator de transcrição NFκB, ativam a produção de outras citocinas, incluindo a interleucina 6 (IL-6), a interleucina-8 (IL-8) e o interferon-gama (IFN-γ).

De modo geral, os episódios de humor têm sido bem caracterizados como estados pró-inflamatórios. Os achados mais consistentes sugerem um aumento nos níveis de TNF-α e IL-6 nos episódios de mania e depressão, em comparação com eutímicos ou controles saudáveis^91-94. Esses achados são especialmente evidentes quando pacientes com doença crônica são comparados com voluntários saudáveis^28,76,95. Em pacientes eutímicos, observou-se que tanto o TNF-α quanto a IL-6 (outra citocina pró-inflamatória) encontravam-se elevados independentemente do estágio⁵⁶. Esse aumento, entretanto, era bastante mais expressivo em pacientes em estágios mais avançados, com maior número de episódios prévios. A interleucina 10, uma citocina anti-inflamatória, encontrou-se elevada somente no estágio precoce.

Outros achados relevantes sugerem aumento nos níveis de anticorpos circulantes em associação a infecções virais, como herpes, Borna e parvovírus B19^96-99. Esses dados, de uma maneira ou outra, evidenciam a grande ligação entre o sistema imunológico e as vias fisiopatológicas do transtorno bipolar.

Relações entre os marcadores e toxicidade sistêmica

Dadas todas essas observações de estudos pré-clínicos e clínicos, o próximo passo lógico foi avaliar esses marcadores em conjunto. Para tanto, foram recrutados pacientes com transtorno bipolar tanto eutímicos quanto em episódio agudo. Além disso, para ressaltar a direção e a relevância das alterações, os marcadores foram avaliados também em um pequeno grupo de pacientes com sepse^45,76. O estudo resultante permitiu a avaliação de inter-relações entre os marcadores e melhor compreensão da fisiopatologia do transtorno bipolar.

Os resultados realmente demonstraram correlações importantes entre a maioria dos marcadores, embora não todos. Utilizando análise de componentes principais, foi extraída uma variável indicando a variância compartilhada pelos biomarcadores. Essa variável assim construída deve ser entendida como um constructo latente de toxicidade sistêmica. A figura 3 mostra como os episódios de humor são mais bem entendidos como eventos agudamente nocivos e sistemicamente tóxicos. Individualmente, em sua maioria, os marcadores separaram os indivíduos com transtorno bipolar dos controles normais. O estudo revelou que, além de dano oxidativo a lipídeos, a quantidade de dano oxidativo a proteínas a que os pacientes em episódios agudos estão sujeitos é impressionante, com tamanhos de efeito similares aos de pacientes em sepse.

Essa análise foi repetida recentemente em um grupo de participantes com transtorno bipolar recrutados da comunidade⁵⁹. Essa amostra era constituída de jovens entre 18 e 24 anos e com baixa prevalência de uso de medicações. O resultado foi ao encontro do modelo de neuroprogressão. Embora os participantes com transtorno bipolar tivessem toxicidade aumentada em relação aos participantes sem qualquer transtorno de humor, a elevação foi bastante mais sutil que aquela observada em pacientes com doença crônica.

Considerações finais e direções futuras

Se ainda não é possível traçar relações de causa-efeito, a literatura recente retrata os episódios agudos de humor como tóxicos. Essa toxicidade sistêmica se associa a características progressivas e incapacitantes ligadas ao transtorno, notoriamente disfunção cognitiva, comorbidades médicas crônicas e mortalidade prematura. Mediadores que ligam o transtorno bipolar a esses desfechos já começam a ser traçados, e as relações entre eles reforçam a hipótese de sobrecarga alostática. Os achados recentes descritos, mesmo que individualmente preliminares, indicam que a exposição repetida a episódios de humor gera toxicidade tanto na forma de dano quanto na diminuição de defesa. Esses seriam possíveis elementos causadores do dado cognitivo e disfunção progressiva.

Alguns desses fatores, como dano oxidativo e inflamação, também são associados com condições crônicas como diabetes e doença cardiovascular. Esses fatores em conjunto aumentam a vulnerabilidade a novos episódios, levando a um círculo vicioso. Esse conjunto de alças patológicas se retroalimenta e, talvez por causa disso, o transtorno bipolar seja uma das principais causas de incapacidade individual¹⁰⁰. Esses mecanismos alostáticos são ainda mais relevantes no contexto de achados recentes demonstrando que alterações sistêmicas causam perturbações na neurogênese hipocampal. Em modelos animais, uma série de marcadores periféricos levam a déficits na neurogênese, potenciação a longo prazo e déficit cognitivo¹⁰¹. Outro achado recente que destaca a importância da sobrecarga alostática é que a neurogênese no adulto é um mecanismo relevante que previne resposta de estresse e comportamento depressivo¹⁰².

Até o momento, a grande maioria dos achados é válida para pacientes com doença crônica. Muito embora diversos achados sejam bastante consistentes, os estudos correntes são demasiadamente baseados em amostras clínicas transversais de pacientes atendidos em centros de atenção terciária, especializados no tratamento da doença. Assim, é difícil no momento prever se os achados se aplicam a outros grupos de pacientes. Realmente, um passo necessário é aumentar a representatividade dos achados a todo o espectro da doença bipolar. Outra questão é que os estudos disponíveis frequentemente comparam pacientes com controles saudáveis. Isso pode gerar confusão se os dois grupos não são obtidos da mesma população. Uma maneira seria por meio de desenhos baseados em amostras populacionais, o que teria a vantagem de evitar vieses, como o viés de Berkson.

A avaliação de adolescentes e adultos jovens com transtorno bipolar é outra alternativa interessante. A maioria dos casos de transtorno bipolar tem início até o final da adolescência e esses casos são fenotipicamente similares àqueles vistos em adultos, facilitando sua identificação¹⁰³. A avaliação de biomarcadores periféricos em indivíduos jovens daria também uma perspectiva de neurodesenvolvimento¹⁰⁴ a essa discussão.

Outra dimensão necessária para esclarecer e firmar o papel dessas proteínas é a de desenhos longitudinais. Fundamentalmente, o modelo de neuroprogressão é baseado em uma hipótese prospectiva, que pressupõe a observação do curso da doença. Nesse sentido, estudos transversais podem apenas fornecer indícios de sua validade. Um exemplo interessante que poderá permitir também uma avaliação do modelo de estadiamento é a coorte de incepção conduzida na Universidade da Columbia Britânica. Esse estudo vem recrutando pacientes após um primeiro episódio maníaco para avaliar preditores de desfecho e curso¹⁰⁵. Especificamente sobre biomarcadores, resultados preliminares já indicam que a IL-6 possa indicar maior chance de recaída e dias com humor deprimido¹⁰⁶.

Finalmente, estudos de intervenção têm o potencial de comprovar a utilidade da avaliação desses mediadores. Há estudos interessantes nesse sentido, por exemplo, avaliando a N-acetilcisteína adjuntiva^80,85. Uma ligação mais definitiva tanto com o desfecho clínico quanto com o mediador ainda é essencial. Como recentemente descrito, biomarcadores podem ser utilizados em ensaios clínicos para auxiliar na compreensão dos desfechos¹⁰⁷. Tais estudos podem ser "enriquecidos" e apenas recrutar pacientes com alta toxicidade sistêmica ou estratificar pela presença de diferentes marcadores, por exemplo. Um desenho assim tem a vantagem adicional de levar em consideração uma possível heterogeneidade no transtorno bipolar¹⁰⁸.

A impressão que fica dos estudos até o momento é que a doença bipolar crônica está associada a um emaranhamento de marcadores de patologia. Se na concepção de Juster et al. as interações entre biomarcadores são complexas e não lineares¹, pode-se imaginar que nos estágios crônicos do transtorno bipolar haja tal intersecção entre eles e que apenas um efeito conjunto seja vislumbrado (Figura 4). Nessa disputa crônica entre mecanismos regulatórios e contrarregulatórios, fica evidente a inter-relação entre desfechos patológicos e mediadores sistêmicos da doença. Em longo prazo, o efeito cumulativo dos episódios agudos, comorbidades clínicas e abuso de substâncias se somam para criar estados de grande sobrecarga alostática. É possível que esses mesmos mecanismos também contribuam para originar resistência ao tratamento convencional nos estágios mais avançados. Para o futuro mais imediato, uma alternativa intermediária interessante é testar terapias adjuvantes que abordem especificamente mecanismos fisiopatológicos relevantes, como os mencionados nesta revisão.

Recebido: 9/7/2011

Aceito: 21/9/2011

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Endereço para correspondência:

Flávio Kapczinski

Laboratório de Psiquiatria Molecular

Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA)

Rua Ramiro Barcelos, 2350

90035-003 - Porto Alegre, RS

Telefone: (51) 2101-8845. Telefax: (51) 2101-8846

E-mail:

flavio.kapczinski@gmail.com

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
08 Maio 2012
Data do Fascículo
2012

Histórico

Recebido
09 Jul 2011
Aceito
21 Set 2011

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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