Terapia celular na doença de Chagas

Lima, Ricardo S.; Soares, Milena B. P.; Santos, Ricardo R.

doi:10.1590/S1516-84842009005000037

Resumos

A doença de Chagas, que ocorre no México e nas Américas Central e do Sul, continua representando um grave problema de saúde pública. A prevalência global da infecção humana pelo Trypanosoma cruzi foi estimada em 16-18 milhões de casos no ano de 2005, sendo corrigida para aproximadamente 28 milhões de pessoas no ano de 2007, segundo a Organização Mundial de Saúde. A cardiopatia chagásica crônica é a forma mais comum de cardiomiopatia nas Américas Central e do Sul e a principal causa de morte por doença cardiovascular em áreas endêmicas. Até o momento não existe nenhum tratamento eficiente para esta doença a não ser o tratamento farmacológico ou o transplante cardíaco nos indivíduos que desenvolvem um quadro mais grave da doença. Trabalhos atuais têm mostrado o uso de células-tronco de várias origens em modelos animais e humanos de doenças do coração, como infarto do miocárdio, destacando uma melhora em aspectos como neovascularização, regeneração do músculo cardíaco, aumento da fração de ejeção e melhora na qualidade de vida dos indivíduos tratados. Estes dados induziram os pesquisadores a investigar os efeitos terapêuticos do transplante de células mononucleares de medula óssea em um modelo murino e em indivíduos chagásicos crônicos. Esta revisão tem por objetivo mostrar os trabalhos realizados usando a terapia celular na cardiopatia chagásica crônica.

Doença de Chagas; cardiopatia; células-tronco; medula óssea; terapia celular

Chagas' disease occurs throughout Mexico, Central and South America and still represents a serious threat to public health. The overall prevalence of infection by Trypanosoma cruzi was estimated at 16-18 million cases in 2005 and updated to approximately 28 million people in 2007, according to the World Health Organization. Chronic Chagas heart disease is the most common form of cardiomyopathy in Central and South America and one of the leading causes of death from cardiovascular disease in endemic areas. So far, there is no effective treatment for this disease except for heart transplantation in individuals who develop a more severe form the disease. Recent works have shown that the use of stem cells from various sources tested in animal models and in human heart diseases, including myocardial infarction, have resulted in an improvement in aspects such as vascularization, regeneration of the heart muscle, in ejection fraction and in quality of life of individuals treated. These data led researchers to investigate the effects of transplantation of bone marrow mononuclear cells in muriine models and chronic chagasic individuals. The present review aims to show the work carried out using cell therapy in chronic Chagas heart disease.

Chagas' disease; cardiomyopathy; stem cells; bone marrow; cellular therapy

REVISÃO REVIEW

Terapia celular na doença de Chagas

Cell therapy in Chagas' disease

Ricardo S. Lima^I; Milena B. P. Soares^II; Ricardo R. Santos^III

^IProfessor Universitário. Laboratório de Engenharia Tecidual e Imunofarmacologia/CPqGM/Fiocruz - Salvador-BA

^IIPesquisador Titular do Laboratório de Engenharia Tecidual e Imunofarmacologia/CPqGM/Fiocruz - Salvador-BA. Hospital São Rafael - Salvador-BA

^IIIPesquisador Titular. Coordenador do Laboratório de Engenharia Tecidual e Imunofarmacologia/CPqGM/Fiocruz - Salvador-BA

^{Correspondência} Correspondência: Ricardo Ribeiro dos Santos Rua Waldemar Falcão, 121- Candeal 40296-710 Salvador-BA - Brasil Tel: (55 71) 3176-2272 E-mail: ricardoribeiro@bahia.fiocruz.br

RESUMO

A doença de Chagas, que ocorre no México e nas Américas Central e do Sul, continua representando um grave problema de saúde pública. A prevalência global da infecção humana pelo Trypanosoma cruzi foi estimada em 16-18 milhões de casos no ano de 2005, sendo corrigida para aproximadamente 28 milhões de pessoas no ano de 2007, segundo a Organização Mundial de Saúde. A cardiopatia chagásica crônica é a forma mais comum de cardiomiopatia nas Américas Central e do Sul e a principal causa de morte por doença cardiovascular em áreas endêmicas. Até o momento não existe nenhum tratamento eficiente para esta doença a não ser o tratamento farmacológico ou o transplante cardíaco nos indivíduos que desenvolvem um quadro mais grave da doença. Trabalhos atuais têm mostrado o uso de células-tronco de várias origens em modelos animais e humanos de doenças do coração, como infarto do miocárdio, destacando uma melhora em aspectos como neovascularização, regeneração do músculo cardíaco, aumento da fração de ejeção e melhora na qualidade de vida dos indivíduos tratados. Estes dados induziram os pesquisadores a investigar os efeitos terapêuticos do transplante de células mononucleares de medula óssea em um modelo murino e em indivíduos chagásicos crônicos. Esta revisão tem por objetivo mostrar os trabalhos realizados usando a terapia celular na cardiopatia chagásica crônica.

Palavras-chave: Doença de Chagas; cardiopatia; células-tronco; medula óssea; terapia celular.

ABSTRACT

Chagas' disease occurs throughout Mexico, Central and South America and still represents a serious threat to public health. The overall prevalence of infection by Trypanosoma cruzi was estimated at 16-18 million cases in 2005 and updated to approximately 28 million people in 2007, according to the World Health Organization. Chronic Chagas heart disease is the most common form of cardiomyopathy in Central and South America and one of the leading causes of death from cardiovascular disease in endemic areas. So far, there is no effective treatment for this disease except for heart transplantation in individuals who develop a more severe form the disease. Recent works have shown that the use of stem cells from various sources tested in animal models and in human heart diseases, including myocardial infarction, have resulted in an improvement in aspects such as vascularization, regeneration of the heart muscle, in ejection fraction and in quality of life of individuals treated. These data led researchers to investigate the effects of transplantation of bone marrow mononuclear cells in muriine models and chronic chagasic individuals. The present review aims to show the work carried out using cell therapy in chronic Chagas heart disease.

Key words: Chagas' disease; cardiomyopathy; stem cells; bone marrow; cellular therapy.

Introdução

A doença de Chagas, que ocorre em todo o México, Américas Central e Sul, continua representando uma séria ameaça para a saúde. A prevalência global da infecção humana pelo Trypanosoma cruzi foi estimada em 16-18 milhões de casos no ano de 2005, sendo corrigida para aproximadamente 28 milhões de pessoas no ano de 2007 segundo a Organização Mundial de Saúde.¹ Cerca de 120 milhões de pessoas, 25% dos habitantes da América Latina, estão em risco de contrair infecção, e em torno de 30% das pessoas infectadas com o parasita vão avançar para a forma crônica cardíaca e/ou digestiva, com uma alta morbimortalidade.¹

A cardiomiopatia chagásica crônica pode resultar em arritmias cardíacas, aneurisma apical, insuficiência cardíaca congestiva, tromboembolismo e morte súbita cardíaca; é a forma mais comum de cardiomiopatia nasAméricas Central e do Sul e a principal causa de morte por doença cardiovascular em áreas endêmicas.²

Nos países do Cone Sul existem iniciativas e programas que diminuiram drasticamente as taxas de transmissão vetorial do T. cruzi.³ No entanto, a transmissão não foi completamente erradicada em áreas endêmicas. Além disso, os indivíduos já infectados e que cursarão para a forma crônica da doença não têm um tratamento adequado na atualidade. Os tratamentos com benzonidazol ou nifurtimox causam uma série de efeitos colaterais, exigem longos períodos de tratamento e não têm uma eficiência claramente demonstrada na fase crônica da doença de Chagas.^4-6 Portanto, é necessário o desenvolvimento de novas tecnologias e/ou estratégias terapêuticas para o tratamento da doença de Chagas e de outras doenças, ditas negligenciadas, que acometem principalmente os países em desenvolvimento.⁷

Tendo como base este panorama e as descobertas na chamada medicina regenerativa, que usa células-tronco e terapia celular para o reparo de lesões crônico-degenerativas, investigou-se a possibilidade de intervenção nas manifestações apresentadas na cardiopatia de etiologia chagásica com o intuito de se observarem quais os possíveis efeitos que estas novas metodologias poderiam trazer para o campo da pesquisa no tratamento da doença de Chagas.⁸

A terapia celular permanece em evidência mundial pelo fato de que esta estratégia se propõe a estabelecer condições de melhora ou manutenção da qualidade de vida de indivíduos acometidos por patologias que ainda não têm uma condição de tratamento adequada, que são extremamente debilitantes e que constituem as principais causas de morbimortalidade no mundo, tais como doenças cardíacas, diabetes melito, câncer, doenças neurológicas, todas com características, em geral, degenerativas.

As cardiopatias têm sido alvo das terapias celulares desde o início das pesquisas, principalmente por se tratarem da maior causa de morte em todo o mundo.^9,19 Sendo assim, acredita-se que esta seja a área onde as terapias celulares encontram-se mais avançadas e com uma boa possibilidade de implantação nos serviços de saúde, desde que sejam realizados estudos mais bem controlados para comprovação da eficácia do tratamento.^10,11

O infarto agudo do miocárdio é a causa de morte mais importante nos países desenvolvidos. No Brasil, os grandes focos nas cardiomiopatias são a cardiomiopatia chagásica e isquêmica. Elas produzem e impõem um ônus socioeconômico extremamente grande para o sistema de saúde do País.^12,13

Dentre outras causas, a grande prevalência das cardiopatias pode ser explicada pela pouca capacidade regenerativa dos miócitos cardíacos perdidos pelos processos patológicos que acometem o coração e pela permanência dos processos de agressão que continuam atuando no músculo cardíaco. Além disso, o reparo, com intensa deposição de fibrose, que acompanha na maioria das vezes a lesão cardíaca, tem também um papel fundamental na perda da qualidade funcional deste órgão.

Trabalhos na literatura têm demonstrado o potencial da terapia celular em cardiopatias em protocolos experimentais e em ensaios clínicos iniciais em humanos.^14-18 Diversos trabalhos têm usado células de origens distintas para terapia celular, como células da medula óssea (mesenquimais ou hematopoéticas), mioblastos esqueléticos, ou, ainda, células que supostamente residem no próprio miocárdio.^19-24

Experimentalmente tem sido demonstrada a melhora funcional em animais infartados e transplantados com células obtidas a partir da medula óssea.²⁵ Diminuição da área de fibrose, formação de novos cardiomiócitos e neovascularização são alguns dos achados importantes observados nos trabalhos em terapia celular na cardiologia.^26,27 Mais recentemente, estudos clínicos também demostraram estes benefícios associados à melhora da função cardíaca.^28,29 A mobilização das células da medula óssea pode representar uma alternativa à coleta e injeção destas. A mobilização com fatores de crescimento como G-CSF mostrou-se eficaz na melhora funcional e na sobrevivência de animais infartados.³⁰

Este panorama tem estimulado novas perspectivas de trabalho, desenvolvimento de projetos de pesquisa e tratamento para as doenças cardíacas nos últimos anos.¹⁹ Na doença de Chagas, o primeiro trabalho que se propôs a avaliar o potencial da terapia celular começou a ser desenvolvido no ano de 2002. Neste trabalho utilizou-se o modelo murino, bastante utilizado em estudos experimentais sobre a doença de Chagas. Camundongos foram infectados com a cepa colombiana de Trypanosoma cruzi, que é um modelo bem estabelecido para a cardiopatia chagásica crônica. Nos animais infectados observa-se, após um tempo médio de seis a oito meses de infecção, um intenso infiltrado inflamatório, difuso e com apresentação de áreas de fibrose evidenciando um processo de cicatrização pós-inflamação e destruição de fibras cardíacas.³¹ Soares et al. realizaram a injeção de células mononucleares obtidas a partir da medula óssea de animais normais ou chagásicos em animais cronicamente infectados pelo T. cruzi para observação histológica e quantificação da inflamação e fibrose, podendo-se então avaliar o potencial da terapia celular na cardiopatia de etiologia chagásica. Os resultados mostraram que, a partir de um mês após a injeção das células, houve uma redução da inflamação e da fibrose no grupo de animais chagásicos tratados em comparação ao grupo que não recebeu células. Dois meses após a injeção esta diminuição é ainda maior e se mantém até seis meses depois do transplante celular.³¹

O trabalho mostra que houve migração de células para o tecido cardíaco dos animais chagásicos quatro dias após a injeção e com 15 dias as células se assemelham morfologicamente a fibras cardíacas e apresentam marcação específica de miosina cardíaca.³¹Ao injetar, nos animais chagásicos, células obtidas a partir da medula óssea de animais também chagásicos, os autores observam os mesmos resultados acima descritos e discutem a importância deste experimento, pois simulam o transplante autólogo também mostrado por Stamm et al., em 2003.³² O transplante autólogo foi então proposto e realizado em pacientes posteriormente. Com os resultados deste trabalho experimental, os autores propõem um estudo piloto em pacientes com o intuito de observar a segurança da técnica e a possibilidade da realização do método em pacientes chagásicos crônicos.

A proposta foi aprovada pelo Conep (Comitê Nacionalde Ética em Pesquisa), tendo sido realizado o primeiro transplante de células mononucleares de medula óssea em paciente e publicada como relato de caso em artigo no ano de 2004.³³ Neste trabalho, os autores descrevem o perfil do paciente, relatam sobre a sua limitação funcional grave, revelam seu esquema de tratamento farmacológico a fim de evidenciar o grau de severidade do quadro patológico, classificando o como classe funcional III, em uma escala de valor máximo IV, no esquema de classificação internacional estabelecido pela New York Heart Association (NYHA). Foi também avaliado o escore de qualidade de vida de Minnesota, obtido através de questionário aplicado ao paciente.

Sob sedação, as células usadas foram obtidas a partir da punção da medula óssea do osso ilíaco, a suspensão celular foi passada em um sistema de filtragem, para remoção de espículas ósseas e pequenos coágulos e, em seguida, foram submetidas a um gradiente de ficol para obtenção das células mononucleares. Cerca de 2,4 x 10⁸ células foram injetadas no sistema coronariano direito e esquerdo, através de cateter de angioplastia. Foram injetados 10 mL da suspensão na artéria coronária descendente anterior, lentamente, em 10 min, 5 mL na artéria circunflexa e 5 mL na artéria coronária direita. Doença arterial coronariana foi excluída através de coronariografia.³³

O paciente não apresentou nenhuma alteração elétrica nem arritmias durante o procedimento e seus sinais vitais permaneceram estáveis durante o desenvolvimento do protocolo. Não foram observadas alterações bioquímicas nem hematológicas nem nos marcadores indicativos de necrose miocárdica, e quatro dias após o procedimento o paciente recebeu alta hospitalar, ficando sob uso das mesmas medicações usadas anteriormente.³³ Alguns achados indicaram uma melhora funcional, como a diminuição dos diâmetros ventriculares, o aumento de fração de ejeção, classe funcional da NYHA e escore de qualidade de vida de Minnesota.³³

A doença de Chagas possui alguns aspectos particulares dentre as cardiopatias. De caráter inflamatório bem evidente, onde há uma intensa produção de citocinas e fatores quimioatratores, este ambiente pode favorecer a terapia, pois as células injetadas seriam atraídas para o órgão lesionado com maior eficiência. Não se observou nenhum efeito adverso relacionado à infusão celular. No trabalho experimental foi observado que as células injetadas migram para o coração e se diferenciam em cardiomiócitos.

Um ensaio clínico de fase I, com 28 pacientes, foi realizado com o objetivo de avaliar os efeitos do transplante de células mononucleares de medula óssea em pacientes chagásicos.³⁴Vinte e cinco dias após o transplante das células, os pacientes também receberam diariamente injeções subcutâneas de G-CSF (Granulokine^®) na dose de 5 g/kg durante cinco dias, para mobilização das células-tronco da medula óssea para o sangue periférico. Neste trabalho não foram observadas complicações diretamente ligadas ao procedimento. Três pacientes evoluíram para óbito durante o segundo mês de acompanhamento, um deles por morte súbita, outro com insuficiência respiratória e hemorragia pulmonar e o terceiro com insuficiência cardíaca em estado terminal, porém nenhum dos óbitos teve associação direta com o transplante das células.³⁴

Os autores não detectaram nenhuma mudança significativa nos níveis dos marcadores de necrose miocárdica 24 horas após a injeção das células, nem mudanças eletrocardiográficas sugestivas de isquemia ou infarto.³⁴ O número de batimentos ventriculares prematuros em 24 horas tendeu a aumentar, contudo, sem o aumento de episódios de taquicardia ventricular.³⁴ Houve constatação de uma melhora significativa na fração de ejeção, na classificação dos pacientes segundo os critérios da NYHA, no escore de qualidade de vida de Minnesota e no teste de distância percorrida em seis minutos quando comparados valores dos pacientes antes e após a terapia celular. Um aumento dos níveis séricos de sódio foi observado no período entre o 3º e o 14º dia após o transplante e se manteve durante o primeiro e o segundo mês de acompanhamento dos pacientes.³⁴ Os autores concluem que a realização de um ensaio clínico controlado e randomizado, bem como o acompanhamento dos pacientes por um maior período de tempo, corroborando com os achados obtidos neste trabalho, podem sugerir uma nova modalidade terapêutica para os pacientes chagásicos. Estes resultados geraram informação suficiente e contribuiram para a realização de um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado com grupo placebo, que visa avaliar a eficiência do transplante autólogo de células mononucleares da medula óssea em quatro tipos diferentes de cardiopatias.³⁵

O ensaio clínico MiHeart Study (Multicenter randomized trial of cell therapy in cardiopathies) reúne quatro ensaios independentes nas patologias específicas e avaliou o efeito da injeção das células em pacientes com doença cardíaca isquêmica aguda e crônica, pacientes chagásicos e cardiomiopatia dilatada. Para cada patologia serão incluídos 300 pacientes, dos quais metade receberá a terapia celular e a outra metade tratamento placebo (solução salina com 5% de soro autólogo).³⁵ Os pacientes serão acompanhados por seis e doze meses após o transplante das células. O desfecho primário é a medida da fração de ejeção e a hipótese do trabalho é a de que os pacientes que receberem células mononucleares de medula óssea autólogas terão um aumento de 5% na fração de ejeção do ventrículo esquerdo quando comparados ao grupo controle, avaliados pelo método de Simpson. Este estudo ainda está em andamento no momento.

Com base nos resultados apresentados, a grande questão que se quer discutir é como as células transplantadas podem atuar na melhora da função cardíaca (Tabela 1). A transdiferenciação das células-tronco tem sido questionada, embora alguns trabalhos na literatura tenham demonstrado esta capacidade das células em se diferenciar em células especializadas.^29,30 No modelo experimental de cardiopatia chagásica, as células de medula óssea migraram para o coração e apresentaram um fenótipo de cardiomiócitos.³¹ Não se pode, no entanto, descartar a hipótese de fusão celular, pois alguns trabalhos têm demonstrado este fenômeno em terapias celulares.^36,37 Na doença de Chagas, os processos crônicos de inflamação e fibrose presentes e persistentes que agridem e geram as alterações funcionais e de condução elétrica deste órgão devem criar um microambiente diferente do ambiente cardíaco normal. Este é um grande foco das pesquisascom células-tronco. É a possibilidade de atuação das células através de efeitos parácrinos, onde o microambiente cardíaco, certamente alterado no indivíduo chagásico, sinaliza a região ou o órgão lesionado atraindo as células para o local da lesão. Estas células poderiam então modular a produção de fatores presentes neste ambiente, gerando um ambiente propício para a reestruturação tecidual a partir das próprias células do tecido.^38-42

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É possível também que células-tronco de outras origens sejam mais eficazes na regeneração das lesões cardíacas na doença de Chagas. Neste sentido, no modelo murino de cardiopatia chagásica, células-tronco obtidas a partir de polpa do dente de leite humano causaram a diminuição de inflamação e fibrose (dados não publicados). As células humanas provavelmente não se incorporaram ao miocárdio de camundongo, fazendo conexões intercelulares e regeneraram o músculo destes animais. Porém, ao migrarem para o tecido cardíaco danificado, estas células podem ter modulado algum efeito local estimulando a regeneração e a diminuição dos parâmetros avaliados como inflamação e fibrose. Citocinas, quimiocinas, mataloproteinases e seus inibidores são algumas das moléculas alvo que devem ser investigadas, a fim de se avaliar o mecanismo de atuação das células transplantadas no animal chagásico. Com isso poderá ser gerada uma nova modalidade terapêutica mais eficiente para esta enfermidade que acomete um grande número de pessoas e é causa importante de morte dos indivíduos nos países endêmicos para esta doença.

Recebido: 27/08/2008

Aceito: 13/10/2008

Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, BA; Hospital São Rafael, Salvador, BA.

Avaliação: O tema apresentado consta da pauta elaborada pelo Editor, Professor Milton Artur Ruiz e Co-editores deste suplemento, Professores Sergio Paulo Bydlowski e Adriana Seber.

Conflito de interesse: não declarado

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Correspondência:

Ricardo Ribeiro dos Santos

Rua Waldemar Falcão, 121- Candeal 40296-710

Salvador-BA - Brasil

Tel: (55 71) 3176-2272

E-mail:

ricardoribeiro@bahia.fiocruz.br

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
05 Jun 2009
Data do Fascículo
Maio 2009

Histórico

Recebido
27 Ago 2008
Aceito
13 Out 2008

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