Análise clínica e biomecânica do efeito do diclofenaco sódico na consolidação da fratura da tíbia no rato

Müller, Sérgio Swain; Curcelli, Emílio Carlos; Sardenberg, Trajano; Zuccon, Alexandre; De Crudis Júnior, José Luiz; Padovani, Carlos Roberto

doi:10.1590/S1413-78522004000400001

Resumos

Os AINH (Antiinflamatórios não hormonais) são agentes utilizados na prática clínica que interferem no processo inflamatório pela inibição da síntese de prostaglandinas e tromboxanos. Alguns trabalhos experimentais investigaram sua ação no processo de consolidação de fraturas, por meio de estudos clínicos e histológicos, sendo escassas as análises biomecânicas. Nesse estudo foram utilizados 20 ratos da linhagem Wistar, divididos aleatoriamente em dois grupos iguais: grupo A (controle) e grupo B (tratado com diclofenaco sódico). Em ambos os grupos foram realizadas fraturas abertas, após perfuração, na tíbia direita. A administração da droga foi via intramuscular, dose única diária, por 28 dias. Os animais foram pesados semanalmente. Após o sacrifício as tíbias foram dissecadas, pesadas e submetidas a ensaio biomecânico de flexão analisando-se carga máxima, deformação e coeficiente de rigidez. Observou-se que no grupo tratado com AINH não houve aumento do peso corpóreo a partir da segunda semana e as tíbias fraturadas foram mais pesadas. Neste grupo o calo ósseo suportou menor carga máxima, apresentando maior deformação e menor coeficiente de rigidez. Nos animais tratados, o osso não fraturado também se mostrou menos rígido. Concluiu-se, nas condições estudadas, que o DS alterou o processo de consolidação e o metabolismo ósseo, levando a retardo na maturação do calo e menor rigidez do osso intacto, respectivamente.

Antiinflamatório; Consolidação da fratura; Ratos

The antinflammatories are agents utilized on clinical practice that interfere on inflammatory process by synthesis inhibition of prostaglandin and tromboxanes. Some experimental studies investigated their action on the fractures consolidation process, through clinical and histological studies, as the biomechanical analyses are scarce. In this study, 20 (twenty) Wistar pedigree rats were used, aleatory divided into two groups: A group (control) and B group (treated with diclofenac). In both groups open fractures were made through perforation on right tibia. The drug administration was done intramuscularly in a single daily dose, during 28 (twenty-eight) days. The animals were weekly weighed. After the sacrifice the tibias were dissected, weighed and submitted to a biomechanical analysis of flexion and the maximum load, deformation and rigidity coefficient were measured. It was remarkable that the treated group with antinflammatory did not present body weight gain after the second week and the broken tibias were heavier. In this group the osseous callous supported less maximum load, presenting larger deformation and smaller rigidity coefficient. In the treated group, the non-fractured bone was also less rigid. Concluding, at this studied conditions, the diclofenac can interfere on the consolidation process and on the osseous metabolism, promoting a delay on the callous maturation and a smaller rigidity of the intact bone, respectively.

Antiinflammatory; Fracture healing; Rats

ARTIGO ORIGINAL

Análise clínica e biomecânica do efeito do diclofenaco sódico na consolidação da fratura da tíbia no rato

Sérgio Swain Müller^I; Emílio Carlos Curcelli^II; Trajano Sardenberg^II; Alexandre Zuccon^III; José Luiz De Crudis Júnior^III; Carlos Roberto Padovani^IV

^IProfessor Assistente Doutor do DCO, FMB - UNESP

^IIProfessor Assistente do DCO, FMB - UNESP

^IIIEx-Médico Residente do Serviço de Ortopedia e Traumatologia, FMB-UNESP

^IVProfessor Titular do Depto. de Bioestatística, IB - UNESP

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência Departamento de Cirurgia e Ortopedia Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP Botucatu São Paulo Cep: 18.618.970 e-mail: ssmuller@uol.com.br

RESUMO

Os AINH (Antiinflamatórios não hormonais) são agentes utilizados na prática clínica que interferem no processo inflamatório pela inibição da síntese de prostaglandinas e tromboxanos. Alguns trabalhos experimentais investigaram sua ação no processo de consolidação de fraturas, por meio de estudos clínicos e histológicos, sendo escassas as análises biomecânicas. Nesse estudo foram utilizados 20 ratos da linhagem Wistar, divididos aleatoriamente em dois grupos iguais: grupo A (controle) e grupo B (tratado com diclofenaco sódico). Em ambos os grupos foram realizadas fraturas abertas, após perfuração, na tíbia direita. A administração da droga foi via intramuscular, dose única diária, por 28 dias. Os animais foram pesados semanalmente. Após o sacrifício as tíbias foram dissecadas, pesadas e submetidas a ensaio biomecânico de flexão analisando-se carga máxima, deformação e coeficiente de rigidez. Observou-se que no grupo tratado com AINH não houve aumento do peso corpóreo a partir da segunda semana e as tíbias fraturadas foram mais pesadas. Neste grupo o calo ósseo suportou menor carga máxima, apresentando maior deformação e menor coeficiente de rigidez. Nos animais tratados, o osso não fraturado também se mostrou menos rígido. Concluiu-se, nas condições estudadas, que o DS alterou o processo de consolidação e o metabolismo ósseo, levando a retardo na maturação do calo e menor rigidez do osso intacto, respectivamente.

Descritores: Antiinflamatório; Consolidação da fratura; Ratos.

INTRODUÇÃO

O potencial de reparação de um osso fraturado é dependente de variáveis relacionadas ao paciente, localização e também ao tratamento empregado. O tratamento deve criar condições biológicas e mecânicas que favorecem a reparação. É evidente que as características do paciente e da fratura impõem limites à cicatrização, mas dentro desses limites, o tratamento pode influenciar a cura⁽³⁾.

O tecido ósseo é único no organismo dos vertebrados na capacidade de reparação sendo possível a restauração biológica e mecânica, diferentemente de outros órgãos e tecidos⁽⁷⁾.

Diversos fatores podem influenciar a organização e resultado final do processo de consolidação de uma fratura, positivamente ou negativamente. Alguns desses fatores exercem influência que só pode ser investigada em estudos experimentais⁽³⁾.

A cicatrização dos tecidos músculo-esqueléticos ocorre por meio de resposta tecidual composta de 3 fases, que não acontecem separadamente. Essas fases podem ser descritas como inflamação, reparação e remodelação.

A resposta inflamatória é considerada indispensável ao processo de reparação. Sem a inflamação, os tecidos jamais cicatrizariam^(5,28).

Os antiinflamatórios não hormonais (AINH) são freqüentemente usados na prática clínica em pacientes com traumas, fraturas, pós-operatório, etc, pelo efeito analgésico.

As drogas AINH têm atividade antiinflamatória, analgésica e antipirética, sendo que a maioria pode inibir a função plaquetária. É aceito que essas drogas exerçam efeitos farmacológicos pela inibição da ciclooxigenase, que modula a síntese de alguns mediadores da inflamação, como as prostaglandinas^(2,9).

Entre os diversos AINH utilizados atualmente, destaca-se o diclofenaco sódico (DS) que é antiinflamatório não hormonal derivado do ácido fenilacético, indicado para uso em condições dolorosas crônicas e agudas, inflamação pós-operatória e pós-traumática, aliviando a dor e diminuindo a reação inflamatória e o edema^(16,27).

A maioria dos efeitos antiinflamatórios do DS são devidos à inibição da síntese de prostaglandinas, sendo potente inibidor da ciclooxigenase in vivo e in vitro, além de diminuir a síntese de prostaglandinas, também diminui a síntese de tromboxano e prostaciclina^(18,26,27).

Vários autores descreveram retardo de consolidação em tíbias de ratos tratados com AINH, por meio de estudo histológico^(1,12).

A análise biomecânica do calo ósseo tem sido referida como um dos melhores métodos de avaliação da consolidação de fraturas por diversos autores^(6,8).

Poucos trabalhos experimentais relacionaram a consolidação de fraturas e o uso de AINH analisando propriedades biomecânicas. A prescrição rotineira dessas drogas em pacientes com traumas agudos motivou o presente estudo experimental com um dos antiinflamatórios mais usados na prática clínica atual, o diclofenaco sódico.

MATERIAL E MÉTODO

Foram utilizados 20 ratos da linhagem Wistar (Rattus norvegicus albinus), com 60 dias de idade, peso médio de 253g, clinicamente sadios. Por sorteio, foram formados dois grupos de 10 animais: grupo A (controle) e grupo B (tratado com diclofenaco sódico).

O experimento foi desenvolvido em seis fases seqüenciais: adaptação; fratura; constituição dos grupos; manutenção e tratamento; sacrifício e ensaio mecânico.

Os animais foram submetidos inicialmente a exame clínico, identificação, pesagem, e em seguida, alojados em gaiolas, em local seco e arejado, limpo diariamente e com temperatura controlada. Receberam água e alimento ad libitum.

Após sete dias de adaptação, os animais foram examinados, pesados e anestesiados com pentobarbital sódico, na dose 30 mg/kg, via intraperitoneal⁽²⁵⁾. Utilizando-se técnicas assépticas, foi produzida perfuração no ponto médio da tíbia direita, utilizando-se furadeira elétrica, com broca de 1 mm e rotação controlada por pedal. Concluída a perfuração, a broca foi retirada e a fratura completada manualmente⁽¹⁴⁾.

Após a fratura, por sorteio, foram constituídos os grupos.

Os animais foram então recolocados nos alojamentos, examinados diariamente e pesados em intervalos de sete dias e no dia do sacrifício. Não foi utilizado qualquer tipo de imobilização, permitindo-se livre movimentação do membro fraturado. A administração da droga foi iniciada 12 horas após a fratura e repetida a cada 24 horas, na dose de 10 mg/kg/dia, via intramuscular.

Após 28 dias da produção da fratura todos os animais foram submetidos ao exame físico geral, exame do membro fraturado (quanto à mobilidade do foco) e pesagem; foram então sacrificados pela técnica de decapitação e ambas as tíbias foram removidas.

A análise efetuada foi clínica e biomecânica, compreendendo a tíbia fraturada e a não-fraturada em ambos os grupos. Para a análise clínica foram considerados: peso semanal, comportamento dos animais e eventual presença de complicações como infecção, formação de hematomas ou alterações gastrintestinais.

Para a retirada das tíbias, foi realizada incisão ampla, longitudinal, na região anterior do membro do animal. A seguir, a tíbia foi desarticulada proximal e distalmente. A fíbula foi removida e foram retiradas as estruturas musculares, capsulares e tendíneas em toda a extensão restando, portanto, apenas o tecido ósseo (Figura 1). Em seguida, a tíbia foi pesada em balança analítica de precisão de quatro casas após a vírgula e capacidade para 110 gramas. As peças foram acondicionadas em sacos plásticos e conservadas em congelador doméstico (-20^o C).

No dia da realização dos ensaios, as peças foram descongeladas em temperatura ambiente, envolvidas em compressas umedecidas.

Foi então realizado ensaio de flexão de três pontos com a máquina universal de ensaios tipo eletromecânica (EMIC, DL 10000), em ambiente com temperatura controlada e estável (20^o C). A precisão do sistema é de ± (0,018 + F 3700) KN, conforme especificações da norma NBR 6674 (ABNT, 1981).

O corpo de prova foi colocado sem fixação, com a face convexa voltada para cima, sobre dois suportes eqüidistantes dos pólos proximal e distal da tíbia, mantendo distância, equivalente a 2/3 do comprimento do osso. Um cutelo de ponta romba (2mm de largura), fixo ao cabeçote proximal da máquina de ensaios, transmitiu a carga que foi aplicada no ponto eqüidistantes aos dois apoios. A carga foi aplicada até ruptura do corpo de prova^(8,24), com velocidade de 30 mm/min (figura 2).

O relatório final do ensaio forneceu o valor da carga máxima e deformação na ruptura, além do diagrama carga-deformação. Calculou-se em cada diagrama o valor da constante de proporcionalidade (K) ou coeficiente de rigidez.

A análise comparativa do peso corpóreo, peso do osso, carga máxima, deformação e coeficiente de rigidez, nos dois grupos experimentais analisados, foi realizada pela técnica da análise multivariada dos perfis médios e pela técnica ANOVA não-paramétrica para o modelo de medidas repetidas com dois grupos independentes^(15,20).

Todas as conclusões estatísticas foram discutidas no nível de 5% de significância.

RESULTADOS

3.1 Avaliação Clínica

Os animais tratados com DS apresentaram distúrbio gastrintestinal (diarréia) no início do experimento (5 primeiros dias) e obtiveram menor ganho de peso a partir da segunda semana.

Todos os ratos realizaram apoio do membro progressivamente desde a realização da fratura.

A avaliação clínica das tíbias demonstrou mobilidade na região do calo no grupo de ratos tratados com o diclofenaco de sódio.

As Tabelas 1, 2, 3 e a Figura 3 apresentam os dados relacionados ao peso dos animais e ao peso das tíbias.

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3.2 Propriedades Mecânicas

As tabelas 4,5 e 6 apresentam os valores das propriedades mecânicas avaliadas.

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As figuras 4 e 5 representam os diagramas carga-deformação nos ossos com e sem fratura.

DISCUSSÃO

No presente estudo experimental, optou-se por utilizar ratos como animais de experimentação, principalmente, por serem de pequeno porte, baixo custo⁽²¹⁾e de consolidação óssea rápida com ou sem tratamento⁽¹⁹⁾ (em torno de 28 dias para as fraturas da tíbia), além de serem freqüentemente utilizados como modelos em estudos de consolidação de fraturas, entre outras vantagens.

Os antiinflamatórios não hormonais (AINH) podem provocar alterações no metabolismo ósseo e na consolidação de fraturas, provavelmente por alterarem a fase inflamatória do processo de consolidação⁽¹⁷⁾. Ao inibirem as ciclooxigenases, diminuem a síntese de mediadores inflamatórios, entre estes as prostaglandinas, que têm como principal função, na fase inicial do processo de consolidação, exercer ação quimiotática e dessa forma diminuir a quantidade de células no foco de fratura, diminuindo também a reabsorção do tecido necrótico e possivelmente alterando a quantidade de células de reparação, cruciais para a formação do calo ósseo⁽⁴⁾.

Optou-se pelo diclofenaco sódico (DS) por ser um dos AINH mais utilizados na prática clínica e também estudado em animais de experimentação. A dose terapêutica preconizada para ratos é de 2 10 mg/kg/dia, podendo ser administrada via intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea⁽¹¹⁾.

Utilizou-se, portanto, a dose máxima terapêutica do DS⁽⁴⁾ (10 mg/kg/dia) durante 28 dias (tempo estimado para consolidação da fratura) procurando estudar o eventual máximo efeito durante todo o processo de consolidação.

Dentre os diversos modelos experimentais de fratura, escolheu-se a fratura após perfuração aberta, pois além de ser a técnica já utilizada em nosso serviço para estudos do gênero, permite controle do local da fratura e menor força aplicada^(14,19).

A análise biomecânica do calo de fratura é reportada por diversos autores como uma das formas de se avaliar a consolidação óssea ^(6,8).

Analisando os resultados, observou-se que o grupo de animais tratado com AINH não apresentou ganho ponderal a partir da segunda semana, fato que pode ser associado à ação destas drogas na inibição da síntese protéica ⁽¹⁰⁾. Alteração gastrintestinal (diarréia), identificada nesse grupo, também pode ter contribuído com tal achado clínico. Na literatura esse efeito colateral é mencionado em doses acima de 10 mg/kg/dia⁽¹¹⁾.

Com relação à média do peso das tíbias fraturadas, constatou-se maior valor no grupo tratado com DS, observação que poderia ser explicada pela maior formação tecidual por provável instabilidade do calo⁽²²⁾.

A avaliação biomecânica foi realizada por meio da comparação dos seguintes parâmetros: carga máxima, deformação absoluta e coeficiente de rigidez.

Observou-se que os corpos de prova dos ratos tratados com AINH suportaram menor carga de maneira significativa antes da ruptura do calo ósseo e também apresentaram maior deformação, conseqüentemente gerando menor coeficiente de rigidez. O AINH reduzindo a síntese de prostaglandinas e tromboxanos provavelmente alterou o processo de neoangiogênese, determinando menor aporte de oxigênio às células mesenquimais. Nessas condições essas células apresentariam tendência à diferenciação em condroblastos e fibroblastos responsáveis pela síntese de matriz extracelular sem afinidade pelo cálcio e caracterizando-se, portanto, provável calo ósseo imaturo e menos mineralizado⁽¹⁾.

A avaliação das propriedades mecânicas das tíbias não fraturadas também revelou menor coeficiente de rigidez no grupo de ratos tratados com DS. Essa alteração poderia ser explicada pela influência dos AINH não somente na consolidação, mas também na homeostase óssea de maneira a estimular a ação reabsortiva dos osteoclastos⁽¹³⁾.

Ro et al.⁽²³⁾ em estudo biomecânico de consolidação de fraturas em fêmur de ratos tratados com indometacina demonstraram menor resistência do calo ósseo.

Allen et al⁽¹⁾ realizaram avaliação histológica de regenerados ósseos em ratos tratados com indometacina e aspirina, observaram maior porcentagem de união cartilaginosa nesses animais, tendo sido demonstrado retardo no processo de consolidação.

Keller et al.⁽¹⁷⁾ verificaram o montante de fluxo de sangue em calos ósseos de coelhos tratados com indometacina seguido de avaliação biomecânica. Constatou-se menor aporte sangüíneo ao calo nas fases iniciais da consolidação nos animais tratados e diminuição da carga máxima em comparação ao grupo controle.

Em estudo recente, Giordano et al.⁽¹²⁾confirmaram histologicamente as observações desses autores. Verificaram atraso na ossificação do calo ósseo, na fratura de rato tratado com tenoxicam.

Considerações Clínicas

A análise dos resultados da presente investigação e da literatura existente mostram evidências do possível efeito deletério dos AINH no processo de reparação óssea. Diante do exposto o senso comum parece indicar que a utilização de AINH em casos de fratura, quando e se necessário, deve ser feita de maneira criteriosa, pelo menor tempo possível, e apenas nos casos em que a prescrição seja indispensável para o controle de eventuais sintomas relacionados ao traumatismo. Os pacientes devem também ser orientados no sentido de evitar a auto medicação.

CONCLUSÕES

No rato e nas condições observadas:

O DS inibiu o ganho de peso corpóreo;

O peso do osso fraturado foi maior nos animais tratados;

O DS reduziu o coeficiente de rigidez do osso não fraturado;

O DS alterou as propriedades mecânicas do calo ósseo diminuindo a Carga Máxima e Rigidez e aumentando a deformação.

Esses achados permitiram concluir que houve retardo de consolidação óssea no grupo de animais tratados com diclofenaco sódico.

Trabalho recebido em04/02/2003.

Aprovado em 25/07/2004

Trabalho realizado no Departamento de Cirurgia e Ortopedia (DCO) da Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP), Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho".

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Endereço para correspondência

Departamento de Cirurgia e Ortopedia Faculdade de Medicina de Botucatu

UNESP Botucatu

São Paulo

Cep: 18.618.970

e-mail:

ssmuller@uol.com.br

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
01 Mar 2005
Data do Fascículo
Dez 2004

Histórico

Aceito
25 Jul 2004
Recebido
04 Fev 2003

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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Análise clínica e biomecânica do efeito do diclofenaco sódico na consolidação da fratura da tíbia no rato

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