Еще одно свидетельство против широкого применения антиагрегантов при лечении новой коронавирусной инфекции в стационаре, полученное в рандомизированном контролируемом исследовании

Активация тромбообразования с нарастанием тромбоза на уровне мелких сосудов, а также возникновением венозных и (реже) артериальных тромботических осложнений при появлении более “крупных” тромбов — одна из характерных черт новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), тесно связанная с ее тяжестью и прогнозом [1]. При этом по многочисленным данным наряду с активацией процессов свертывания крови происходит повышение функциональной активности тромбоцитов [2]. Соответственно, полагают, что подавление функции тромбоцитов может быть одной из целей терапевтических вмешательств при COVID-19.

Результаты ретроспективного анализа данных, полученных в повседневной врачебной практике, указывают на возможную пользу от применения при COVID-19 ацетилсалициловой кислоты (АСК). При объединении результатов 6 наблюдательных исследований, опубликованных до 16 апреля 2021г и включавших в совокупности 13993 больных, при назначении низкой дозы АСК до госпитализации или после поступления в стационар отмечено снижение смертности на 54% (р<0,001) и эта закономерность сохранялась в случаях, когда АСК начинали использовать в стационаре [3]. Однако такого рода данные не дают уверенности в том, что эффект связан именно с анализируемым вмешательством, поскольку сопоставлявшиеся группы больных неизбежно оказываются несбалансированными по многим факторам, способным оказать влияние на прогноз. Попытки уравновесить их по известным факторам риска с помощью различных математических подходов далеко не всегда оказываются успешными, способны внести дополнительные искажения в результат и не учитывают показатели, которые не были зафиксированы при сборе данных. Соответственно, итоги анализа нерандомизированных исследований — это всегда только гипотеза, которая проверяется в рандомизированном контролируемом испытании.

В 2021г появились результаты проспективного многоцентрового (177 лечебных учреждений) международного (Великобритания, Индонезия, Непал) рандомизированного открытого исследования RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy), выполненного на 14892 больных ≥18 лет, госпитализированных с возможной или подтвержденной COVID-19, которая в итоге была лабораторно подтверждена в 97% случаев, не получавших антиагреганты [4]. Медиана времени после начала симптомов составляла 9 сут. Дыхательную поддержку получали все больные (инвазивная искусственная вентиляция легких проводилась у 5%), кортикостероиды — 94%. Применение АСК в дозе 160 мг/сут. не способствовало снижению смертности в течение 28 дней. При этом у больных, исходно не находившихся на искусственной вентиляции легких, не отмечалось снижения суммы случаев возникновения необходимости в этом вмешательстве или смерти. Частота тромботических осложнений составляла 4,6% в группе АСК и 5,3% в группе контроля (р=0,07), причем в основном это были венозные тромбоэмболические осложнения, в то время как частота артериальных тромбозов и тромбоэмболий не достигала 1%. Единственная польза от применения АСК заключалась в сокращении длительности госпитализации на 1 день (медиана 8 дней в группе АСК и 9 дней в контрольной группе) и чуть более частой выписке больных живыми в первые 28 дней — 75 vs 74%, соответственно (р=0,0062). Это было достигнуто ценой двукратного увеличения риска крупных желудочно-кишечных кровотечений — 0,8 vs 0,4%, соответственно; относительный риск 2,09 (р=0,0014), увеличением риска крупных кровотечений любой локализации — 1,6 vs 1,0%, соответственно; относительный риск 1,55 (р=0,0028), в т.ч. требующих переливания крови и хирургического вмешательства. Тем не менее, данное клиническое испытание оставляет надежду на возможную пользу приема АСК в более низкой дозе (75-100 мг/сут.), при ее применении в более ранние сроки заболевания, а также у госпитализированных больных, по каким-то причинам не получающих антикоагулянты.

В январе 2022г опубликованы результаты проспективного многоцентрового (60 лечебных учреждений) международного (Бразилия, Италия, Испания и  США) рандомизированного открытого исследования ACTIV-4a (Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines 4 ACUTE), выполненного на 562 больных, госпитализированных с  лабораторно подтвержденным COVID-19, тяжесть состояния которых не требовала лечения в  блоке интенсивной терапии: не было необходимости в  высокопоточной оксигенотерапии со скоростью ≥20 л/мин, неинвазивной или инвазивной механической вентиляции легких, инфузии вазопрессорных или инотропных лекарственных средств, экстракорпоральной мембранной оксигенации [5]. Для включения в  исследование были необходимы свидетельства повышенного риска неблагоприятного течения заболевания: концентрация D-димера в крови, как минимум, в 2 раза выше верхнего референсного уровня или возраст 60-84 года. Для больных <60 лет требовались также дыхательная поддержка (дыхание кислородом со скоростью >2 л/мин) или наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, расчетной скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м² , ССЗ или индекса массы тела не <35 кг/м² . Не следовало включать больных позднее 72 ч после госпитализации, с  ожидаемой выпиской в  ближайшие 72 ч, при необходимости двойной антитромбоцитарной терапии.

Средний возраст изученных больных составил 52,7±13,5 лет. При рандомизации оксигенотерапия проводилась у  88,4% из них, концентрация D-димера, как минимум, в  2 раза выше верхней границы нормы отмечена у  41%. ССЗ в  анамнезе — в основном артериальная гипертензия — присутствовали у  43,7% больных в  группе блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов и  у  55,8% в  группе обычного лечения. При этом совокупная частота ССЗ, при которых показаны антиагреганты (коронарная болезнь сердца, периферический атеросклероз, цереброваскулярное заболевание), составляла всего 6,9%.

АСК до рандомизации получали 15,0% больных в  группе блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов и  13,4% в  группе обычного лечения. По усмотрению врача после включения в  исследование прием АСК мог быть прекращен или сохранен; в  последнем случае рекомендовалось использовать дозу 80-100 мг/сут., а в сочетании с тикагрелором — строго не >100  мг/сут. Кортикостероиды применяли в 64,1% случаев, ремдесивир у 52,1%, антагонисты интерлейкина-6 — у 2,8% больных.

Все больные должны были получать высокие (лечебные) дозы препаратов гепарина, что соответствует современным представлением об оптимальной дозе препаратов этой группы при лечении в стационаре вне блока интенсивной терапии.

У рандомизированных в группу блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов по усмотрению врача использовали тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза/сут. (63%) или клопидогрел в дозе 75 мг/сут. с возможной первой дозой 300 мг (37%) в течение 14 дней или до выписки в более ранние сроки госпитализации.

Медиана длительности приема блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов составляла 6 дней (интерквартильный размах 4-8 дней). Ни один из больных, рандомизированных в группу обычного лечения, блокаторы P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов не получал.

Эффективность вмешательства оценивалась по специальной шкале, характеризующей число дней без необходимости поддержки функции органов, с учетом смерти до выписки (-1 балл) или — у выживших — числа дней, когда не требовалась поддержка дыхания и функций сердечно-сосудистой системы вплоть до 21-го дня после госпитализации (чем больше итоговый балл, тем лучше). Исследование было остановлено после того, как был достигнут заранее оговоренный критерий бесполезности его продолжения в попытке продемонстрировать преимущество добавления к обычному лечению одного из блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов. При этом медиана дней, когда не требовалась поддержка функции органов, в группе блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов составляла 21 день (интерквартильный размах 20-21 день), в группе обычного лечения — 21 день (интерквартильный размах 21-21 день), что соответствовало отношению шансов 0,83 при 95% границах доверительного интервала 0,55-1,25. Аналогичный результат был получен при исключении из анализа 69 больных, не получивших лечебной дозы гепарина. Результат не зависел от пола, возраста, интенсивности дыхательной поддержки при включении в исследование, наличия ожирения (индекса массы тела >30 кг/м²), наличия ССЗ, исходной концентрации D-димера в крови (при учете ее повышения, как минимум, в 2 раза от верхнего референсного уровня), использования стероидов, применении тикагрелора или клопидогрела.

Не было статистически значимых различий между группами и по накоплению суммы случаев смерти и потребности в поддержке функции органов, по частоте тромботических осложнений за 28 дней, а также по смертности в период госпитализации. При этом частота тромботических осложнений в целом была низкой и составляла 2,5%.

Первичная конечная точка, характеризующая безопасность, включала крупные кровотечения до 28-го дня по критериям Международного общества тромбоза и гемостаза. Они отмечались у 2,0% больных в группе блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов и 0,7% случаев в группе обычного лечения (р=0,15).

Соответственно, результаты этого рандомизированного контролируемого исследования не дают оснований для широкого применения блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов в добавление к современному медикаментозному лечению COVID-19, включающему парентеральное введение высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, у госпитализированных больных, исходно не нуждающихся в интенсивной терапии. Вместе с тем, оно не отвечает на вопрос о целесообразности такого подхода при более раннем начале использования антиагрегантов (в частности, до госпитализации), а также при более длительном приеме антиагрегантов. Обращает на себя внимание неожиданно низкая частота крупных кровотечений, указывающая на безопасность применения блокаторов P2Y₁₂ рецептора тромбоцитов у изученного контингента больных, несмотря на одновременное использование лечебной дозы препаратов гепарина и частое применение тикагрелора. Частота клинически значимых некрупных кровотечений в этом исследовании не учитывалась.

Фрагмент исследования ACTIV-4a у госпитализированных больных с более тяжелыми проявлениями COVID-19 продолжается.

Таким образом, накопленные к настоящему времени факты не поддерживают широкое применение антиагрегантов для лечения COVID-19 в добавление к парентеральному антикоагулянту у госпитализированных больных. Остается надежда, что монотерапия антиагрегантом может оказаться полезной при более раннем и/или достаточно длительном лечении заболевания у больных, не получающих антикоагулянты, а также при более высоком риске неблагоприятного исхода и сердечно-сосудистых осложнений. Так это или нет — покажут результаты новых рандомизированных контролируемых исследований. Пока представляется очевидным, что имеющиеся данные не отменяют необходимости использования антиагрегантов у больных с известными показаниями к препаратам этой группы, как это предписано современными клиническими рекомендациями.

Отношения и деятельность: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего разрешения в данной статье.