IMMUNOMODULATORY EFFECTS OF PIDOTIMOD IN PATIENTS HOSPITALIZED FOR COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA

Background: Several studies have been made about pidotimod (PDT) and encouraging results have been collected. PDT is a synthetic dipeptide molecule that seems to have immunomodulatory activity on both innate and adaptive responses. Until now, the effects of PDT on the immune system have only been studied in vivo after long-term administration to evaluate whether its immunomodulatory activity might prevent the development of infections. This study was planned to evaluate the immunomodulatory activity of PDT administered together with standard antibiotic therapy in patients hospitalized for communityacquired pneumonia (CAP). Methods: A total of 36 patients, including 20 children and 16 adults hospitalized for community-acquired pneumonia (CAP) were randomized at a 1:1 ratio to receive either standard antibiotics plus pidotimod (PDT) or standard antibiotics alone to evaluate the immunomodulatory activity of PDT. In Children blood samples for the evaluation of immunological parameters were draw at the time of recruitment before therapy administration (T0), at 3 and 5 days after the initiation of therapy (T3 and T5), and 7 days after the therapy ended (T21). While adults blood samples were taken at T0 before therapy administration, T1, T3 and T5 (respectively after 1, 3 and 5 days from the beginning of the therapy). Isolated PBMC were stimulated for 3 hours for gene expression analysis, and 18 hours for cytometric analysis. Results: Following pneumococcal polysaccharide stimulation, in both groups, the percentage of dendritic cells (DCs) expressing activation and costimulatory molecules was significantly higher in patients receiving PDT plus antibiotics than in the controls. A significant increase in tumor necrosis factor-α and/or interleukin-12 secretion and expression of toll like receptor 2 was observed in PDT-treated children compared with controls. In adults results shown an increase of both TLR2 and TLR4, whereas no consistent effects of pidotimod on IL12 producing immune cells could be detected, TNFα producing monocytes and DCs were robustly reduced in pidotimod patients. In the PDT-treated groups, mRNA expression of antimicrobial peptides and genes involved in the inflammatory response were also augmented in comparison with the controls. Conclusions: These results confirm that supplementation of antibiotic therapy with Pidotimod in patients with CAP results in a potentially beneficial modulation of innate immunity.

Introduzione: Il pidotimod (PDT) è una molecola dipeptidica di sintesi ad azione immunomodulante. Tale composto è studiato già da diversi anni con incoraggianti risultati a carico sia del sistema immunitario innato che adattativo. Studi in vitro ed in vivo ne hanno già dimostrato i benefici effetti nel trattamento di molte patologie. Col nostro studio abbiamo voluto porre l’accento sugli effetti del PDT associato alla terapia antibiotica standard in pazienti ospedalizzati per polmonite contratta in comunità (CAP). Metodi: 36 pazienti ospedalizzati per CAP, di cui 20 bambini e 16 adulti, sono stati arruolati nello studio secondo specifici criteri di inclusione. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi di trattamento, al primo è stato somministrato PDT associato alla terapia antibiotica standard, al secondo la sola terapia antibiotica. I campioni di sangue sono stati prelevati a diverse tempistiche, i bambini sono stati prelevati al momento dell’arruolamento (T0), a 3 e 5 giorni dall’ inizio della terapia (T3 e T5), e a 7 giorni dalla fine della somministrazione farmacologica (T21), Gli adulti sono stati invece prelevati al momento dell’arruolamento (T0), e rispettivamente a 1, 3, e 5 giorni dall’inizio della terapia (T1, T3, T5). Le PBMC sono state isolate da sangue periferico e stimolate in presenza di pneumococco. Dopo 3 ore di stimolazione una parte delle cellule è stata utilizzata per l’estrazione dell’RNA per la valutazione dell’espressione di specifici geni coinvolti nella risposta antibatterica; mentre dopo 18 ore di stimolazione le restanti cellule sono state marcate per le analisi citofluorimetriche. Risultati: I risultati ottenuti nei bambini hanno evidenziato un’azione del PDT su cellule denritiche, dove modula l’espressione di marker di attivazione e molecole costimolatorie quali HLA DRII, CD80 e CD86; e monociti, sui quali incrementa l’espressione del TLR2. Inoltre il gruppo trattato con PDT manifesta anche un’incremento nella secrezione di citochine proinfiammatorie TNFα e IL-12. Negli adulti è stato anche osservato un aumento nell’ espressione del TLR4 a livello dei monociti, mentre nessuna differenza è stata osservata nella secrezione delle citochine proinfiammatorie. In aggiunta, in entrambi i gruppi si è osservata una modulazione nell’ espressione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria e antimicrobica. Conclusioni: Questi risultati confermano gli effetti immunomodulanti del PDT già descritti in letteratura, nonché i benefici della molecola associata alla terapia antibiotica standard nei pazienti affetti da CAP, grazie alla sua azione a livello dell’immunità innata.