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DOI: 10.1055/s-2008-1079199
Präklinische Untersuchungen zur Wirksamkeit und Wirkungsweise des Alkylphospholipidanalogons Perifosin in humanen Ovarialkarzinomzellen
Fragestellung: Perifosin ist ein oral wirksames Alkylphospholipidanalogon, welches durch Inhibition von AKT und ER K1/2 zytostatisch wirksam ist. In humanen Ovarialkarzinomen ist die Akt-Überexpression mit Chemoresistenz vergesellschaftet. Gegenstand der vorliegenden Studie ist die Überprüfung der Wirksamkeit von Perifosin als Monotherapie bzw. in Kombination mit Cisplatin in humanen Ovarialkarzinomzelllinien.
Methodik: 6 humane Ovarialkarzinomzelllinien wurden mit ansteigenden Konzentrationen (5–40µm) von Perifosin und der Kombination von Perifosin und Cisplatin, sowohl in serumhaltigem als auch serumfreien Medium über 24, 48 und 72h inkubiert. In einer weiteren Versuchsreihe wurde ein Apoptoseinhibitor (ZVAD) zugesetzt. Nach Inkubation wurde der Gehalt vitaler Zellen jeweils luminometrisch bestimmt. Zusätzlich wurden mittels Durchflusszytometrie der Anteil der verschiedenen Zellfraktionen in den einzelnen Phasen des Zellzyklus quantifiziert. Der Anteil an apoptischen bzw. nekrotischen Zellen wurde durch die durchflusszytometrische Bestimmung von Annexin und PJ haltigen Zellen ermittelt.
Ergebnisse: Perifosin zeigte nach 48h und 72h Kultur in serumhaltigen Medium im Bereich von 5–40µm eine Inhibition der Proliferation. Nach Behandlung Perifosin verteilten sich die überlebenden Zellen gleichmäßig über die Phasen des Zellzyklus. Die zytotoxische Wirkungen von Cisplatin wurde durch Perifosin auch in niedriger Dosierung verstärkt. In peripheren Blutlymphozytenkulturen war Perifosin auch in höheren Dosierungen nicht toxisch.
Schlussfolgerung: Perifosin ist in Ovarialkarzinomen zellzyklusunabhängig wirksam. Durch die verschiedenen Wirkmechanismen von Perifosin und klassischen Zytostatika, bietet sich die Möglichkeit einer Kombinationstherapie mit platinhaltigen Zytostatika an. Caspaseinhibition beeinträchtigt die zytostatische Wirkung von Perifosin kaum.