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DOI: 10.1055/s-2008-1079198
Der Tubulininhibitor AEZS 112 (ZEN 012) hemmt das Wachstum von humanen Endometriumzellkarzinomzelllinien durch Apoptoseinduktion
Fragestellung: AEZS 112 (ZEN 012) ist ein oral wirksames small molecule, das bereits im micromolaren Dosisbereich die Polymerisation von Tubulin hemmt. AEZS 112 scheint an der Kolchizinbindungsstelle der Mikrotubuli anzugreifen und so den mitotischen Spindelapparat zu zerstören. In humanen Mamma – und Prostatakarzinomzelllinien zeigte AEZS 112 Antitumorwirkung. Die vorliegende Studie untersucht die in vitro – Wirksamkeit und den Wirkmechanismus von AEZS 112 in humanen Ovarialkarzinomen.
Methodik: 4 humane Ovarialkarzinomzellinien (SKOV 3, OAW 42, OvW 1, PA 1) wurden für 72h mit ansteigenden Konzentrationen von AEZS 112 behandelt. Die Zytotoxizität wurde mittels Crystal Violet Assay beurteilt. Apoptoseinduktion wurde durch Spaltung von PARP und Caspase 3 mithilfe von Western-Blots nachgewiesen. Die Zellzahl in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus nach AEZS 112– Behandlung wurde durchflusszytometrisch bestimmt. Die Beurteilung der Toxizität auf periphere Blutlymphozyten erfolgte ebenfalls mittels Durchflusszytometrie.
Ergebnisse: Die EC 50 nach 72h Inkubation mit AEZS 112 betrug 5µm für SKOV 3 Zellen, 0.5µm-1µm für OAW 42 Zellen, 125nm für OvW 1 Zellen und 31nm for PA 1 Zellen. Die Behandlung von PA 1 Zellen mit AEZS 112 induzierte sowohl die Spaltung von PARP und Procaspase 3. In der Durchflusszytometrie wurde dosisabhängig ein Abnehmen der Zellpopulationen in der G1, G2 und der S-Phase beobachtet, während das G 0 Kompartiment (d.h. apoptotische Zellen) zunahm. Verminderung der Zellzahl in der G1 und S Phase war ausgeprägter als die Abnahme der G 2 Fraktion. In peripheren Blutlymphozytenkultoren war AEZS 112 nicht toxisch.
Schlussfolgerung: Der Tubulininhibitor AEZS 112 zeigt bereits im nanomolaren Bereich Zytotoxizität auf humane Ovarialkarzinomzellen und führt zum Arrest der Zellen in der G 2-Phase des Zellzyklus mit anschließender Induktion von Apoptose. In Blutlymphozytenkulturen war AEZS 112 nicht toxisch.