Identifizierung von Genen, die mit der Induktion von depressiven Nebenwirkungen durch pegyliertes Interferon-alpha-2a in HCV Patienten assoziiert sind

Einleitung: Die aktuelle Standardtherapie der chronischen Hepatitis C ist die Behandlung mit pegyliertem Interferon-alpha (IFNα) in Kombination mit Ribavirin, die allerdings in etwa 30% durch die Entwicklung depressiver Nebenwirkungen kompliziert wird. Ziel war es daher, prädiktive Marker für die Entstehung einer IFN-induzierten Depression mittels Transkriptomanalyse zur Entwicklung präventiver Behandlungsstrategien zu identifizieren.

Methodik: 50 kaukasische Patienten mit histologisch bestätigter chronischer Hepatitis C erhielten eine Kombinationstherapie aus pegyliertem IFNα-2a (Pegasys, 180µg 1x/w) über 12 Monate (HCV-Genotyp 1, n=40) oder 6 Monate (HCV-Genotyp 2/3, n=3/7) in Kombination mit Ribavirin (800–1200mg/d). Total-RNA wurde je 12 Stunden vor bzw. nach der ersten IFNα-Injektion aus peripherem Blut isoliert (PAXgene, PreAnalytiX). Die Expressionsprofile von ca. 22.000 Genen wurden mit DNA-Chips (HG-U133A 2.0, Affymetrix) untersucht. Mittels „class prediction“ Analyse wurden Gene bestimmt, die in Patienten mit bzw. ohne IFN-induzierte Depression differentiell reguliert werden. Die Expression dieser Gene wurde mittels quantitativer RT-PCR validiert.

Ergebnis: 11/50 Patienten (22%) litten an IFN-induzierten Depressionen. 11 zufällig ausgewählte Patienten ohne Depression wurden in eine Vergleichsanalyse einbezogen. Als Ergebnis der Klassen-Prädiktionsanalyse ist eine IFN-induzierte Depression mithilfe von 16 Genen mit einer Genauigkeit von 91% vorhersagbar. Bei sechs dieser Gene wurde bereits eine Assoziation zu schweren Depressionen bzw. neuronalen Entwicklungsvorgängen im Gehirn publiziert. Diese Befunde wurden mittels quantitativer RT-PCR bestätigt.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse legen eine ursächliche Beteiligung von Interferon-induzierten Genen bei der Entstehung von schweren Depressionen als Nebenwirkung einer IFNα-Therapie nahe. Unterschiede in der Expression dieser Gene ermöglichen Vorhersagen von depressiven Nebenwirkungen bereits in der Initialphase der Therapie. Zurzeit wird im Rattenmodell der Depression sowie bei Patienten mit endogener Depression untersucht, ob die von uns gefundenen Gene auch eine Bedeutung bei nicht-IFN vermittelten Depressionen haben.