Diabetologie und Stoffwechsel 2007; 2 - V9
DOI: 10.1055/s-2007-982104

Hyperglykämie, mitochondriale Deletionen und Lebensspanne in C. elegans

A Schlotterer 1, A Hamann 2, G Kukudov 1, Y Ibrahim 1, D Oikonomou 1, A Bierhaus 1, PP Nawroth 1, M Morcos 1
  • 1Universitätsklinikum Heidelberg, Innere Medizin I, Heidelberg, Germany
  • 2Diabetes-Klinik Bad Nauheim GmbH, Bad Nauheim, Germany

Fragestellung: Während normaler Alterung, sowie in größerem Ausmaß unter hyperglykämischen Bedingungen bei Diabetes, akkumulieren Methylglyoxal (MGO) sowie mitochondriale Deletionen (dmtDNA). MGO ist an der Entstehung von dmtDNA beteiligt, welche möglicherweise mit Endorganschäden assoziiert sind. Die Enzyme Glyoxalase I (entgiftet MGO) und APEX1 (eine zentrale Komponente des DNA-Reparatur-Systems) werden ortholog auch in C. elegans exprimiert. Ziel dieser Studie war es, unter normalen und hyperglykämischen Bedingungen, die schützenden Funktionen von Glyoxalase I und APEX1 bezüglich dmtDNA-Bildung und Lebensspanne in diesem Modellsystem zu bestimmen.

Methodik: Wildtyp, Glyoxalase I-überexprimierende und APEX1 „knock-down“ C. elegans wurden unter normalen sowie hyperglykämischen (400 mM Glc) Bedingungen kultiviert, die Lebensspannen bestimmt und dmtDNA-Gehalte im kodierenden Bereich von Cytochrom b (MRC-Komplex III) und Cytochrom c Oxidase Untereinheit I (MRC-Komplex IV) durch quantitative real-time PCR gemessen.

Ergebnisse: Hyperglykämische Bedingungen steigerten den Gehalt sowie die Akkumulationsrate von dmtDNA und reduzierten die Lebensspanne von C. elegans. Die Überexpression von Glyoxalase I hingegen reduzierte den Anteil sowie die Akkumulationsrate von dmtDNA und steigerte die Lebensspanne. Unter hyperglykämischen Bedingungen war die Expression von APEX1 verringert. Ein „Knock-down“ von APEX1 hatte eine reduzierte Lebensspanne und einen gesteigerten dmtDNA-Gehalt zur Folge.

Schlussfolgerung: Hyperglykämische Kulturbedingungen korrelieren mit vermehrtem dmtDNA-Gehalt und verkürzter Lebensspanne bei C. elegans, wohingegen Glyoxalase I und APEX1 vor dmtDNA-Bildung schützen und die Lebensspanne positiv beeinflussen. Die verringerte APEX1-Expression unter hyperglykämischen Bedingungen trägt möglicherweise zur gesteigerten dmtDNA-Bildung und Verkürzung der Lebensspanne bei. Diese Daten unterstreichen die zentrale Rolle der Mitochondrien als pathogener Faktor bei Alterung und Diabetes.