Role of Survivin Splice Variants in Pediatric Acute Precursor B Lymphoblastic Leukemia

 

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Abstract

Background: Survivin, a member of the inhibitor of apoptosis protein (IAP) family is transiently expressed at low levels during normal hematopoesis but profoundly overexpressed in adult leukemia potentially contributing to leukemogenesis due to deregulated apoptosis and defective cell cycle control. Alternative splicing results in four different mRNA variants survivin, survivin2B, survivin-ΔExon3 and survivin-3B, with distinct cellular localization patterns and anti-apoptotic potential. Due to co-localization of survivin and survivin-2B in the cytoplasm survivin-2B may permit interactive fine-tuning of survivin actions and moreover play an attenuating role in its anti-apoptotic function. Lack of survivin-2B is associated with disease progression of malignomas suggesting a differential role of these isoforms in tumorigenesis.

Patients and methods: We therefore determined the expression of the functional survivin splice variants performing RT- and real-time PCR in a purely pediatric cohort of 20 patients suffering from precursor B-ALL (BCP-ALL).

Results: Here, we demonstrate for the first time in pediatric patients with precursor B-ALL an association between lower survivin-2B expression and affiliation to the high risk group.

Conclusion: The idea that survivin-2B may act as natural antagonist of survivin could potentially be used in novel approaches of anti-cancer treatment by influencing the proportional expression of the different splice variants.

Zusammenfassung

Hintergrund: Survivin, das zur Familie der anti-apoptotischen Proteine gehört, wird transient in niedriger Höhe in hämatopoetischen Zellen exprimiert. Im Gegensatz zu reifen Zellen ließ sich eine deutliche Überexpression dieses Moleküls in Leukämiezellen von erwachsenen Patienten nachweisen. Aufgrund seiner deregulierenden Wirkung auf die Apoptose und Störung der Zellzykluskontrolle ist es vermutlich an der malignen Transformation der Leukämieblasten ursächlich beteiligt. Alternatives Splicing führt zur Entstehung von vier verschiedenen Survivinvarianten, die als Survivin, Survivin-2B, Survivin-ΔExon3 und Survivin-3B bezeichnet werden. Diese Isoformen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Lokalisation in der Zelle und ihres antiapoptotischen Potentials. Eine fehlende Expression von Suvivin-2B ist assoziiert mit fortgeschrittenen Tumorstadien und legt eine unterschiedliche Bedeutung der verschiedenen Splicevarianten im Rahmen der Entstehung maligner Zellen nahe.

Patienten und Methode: Wir haben ein homogenes Kollektiv von 20 pädiatrischen Patienten mit Vorläufer-B-ALL auf das Expressionsmusters von Survivin und seine funktionell bedeutenden mRNA-Splicevarianten mittels RT- und real-time PCR untersucht.

Ergebnis: Unsere Untersuchungen zur Expression der Splicevarianten in Vorläufer B-ALL Blasten von Kindern zeigen erstmalig, dass eine niedrigere Expression der attenuierenden Survivin-2B Isoform mit der Zugehörigkeit zur Hochrisikogruppe assoziiert ist.

Schlussfolgerung: Die Erkenntnis, dass Survivin-2B, das als natürlicher Antagonist von Survivin wirken kann, mit günstigen prognostischen Faktoren assoziiert ist, lässt sich möglicherweise in Zukunft zur Entwicklung alternativer Therapieansätze in der Leukämiebehandlung nutzen, indem man versucht das Expressionsverhältnis der verschiedenen Isoformen zu beeinflussen.

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1 Both authors contributed equally to the manuscript

Correspondence

Dr. A. Tröger

Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und klinische Immunologie

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