Einfluss von Urokinaseinhibitoren auf Tumorwachstum und Metastasierung an einem Lungenkarzinom-Modell

Einleitung und Hintergrund: Das Bronchialkarzinom ist die häufigste bösartige Tumorerkrankung des Menschen. Das Plasminogenaktivator/Plasmin System spielt eine zentrale Rolle in der Tumorgenese. Durch Bindung von Urokinase (uPA) an seinen Rezeptor wird die proteolytische Aktivität auf die Zelloberfläche fokussiert und begünstigt so das Ausbrechen einzelner Tumorzellen aus dem Zellverband, deren Invasion in anderes Gewebe und somit die Bildung von Metastasen. Eine Hemmung der Urokinaseaktivität stellt somit einen potentiellen Ansatz zur Anti-Tumor Therapie dar. In der vorliegenden Studie haben wir den Einfluss von synthetischen, niedermolekularen Urokinaseinhibitoren vom Benzamidin-Typ auf Tumorwachstum und Metastasierung an einem Lewis Lungen Karzinom (LLC) Modell untersucht.

Methodik: Männlichen C57BL/6Mäusen mit einem Gewicht von 18–20g wurden 3×10⁶ LLC-Zellen subkutan in die rechte Flanke injiziert. 7 Tage nach Tumorzellinjektion wurden die Mäuse randomisiert auf folgende Gruppen aufgeteilt: Kontrolle (2 x tägl. i.p. Injektion einer isotonen Kochsalzlösung), uPA Inhibitor CJ-463 (2 x tägl. 0.5/1.5/10/25/100mg/kg i.p.) und unwirksames Stereoisomer CJ-1106 (2 x tägl. 10mg/kg i.p). In einem weiteren Versuchsansatz wurde am Tag vor der Tumorzellinokulation mit der Therapie (10/100mg/kg) begonnen. Länge und Breite des Tumors wurden jeden zweiten Tag mittels einer digitalen Schieblehre gemessen und das Tumorvolumen anhand folgender Formel berechnet: Vol.=Länge x (Breite)²/2. 2 Wochen nach Beginn der Therapie wurden die Tiere getötet, die Lungen entnommen und histologisch aufgearbeitet. Zusätzlich wurde das Ausmaß der Metastasierung durch Volumen-CT Aufnahmen untersucht.

Ergebnisse: Die Behandlung der Mäuse mit dem uPA Inhibitor CJ-463 führte in allen Dosierungen zu einer Reduktion des Tumorvolumens, wobei sich die Dosis von 100mg/kg am wirksamsten erwies. Eine Dosisabhängigkeit war jedoch nicht zu erkennen. Eine Reduktion pulmonaler Metastasen durch Behandlung mit dem uPA Inhibitor CJ-463 konnte nur für die 25 und 100mg/kg Gruppe beobachtet werden. Bei den mit dem unwirksamen Stereoisomer (CJ-1106) behandelten Tieren konnte keine Beeinflussung des Tumorwachstums und der Metastasierung beobachtet werden.

Schlussfolgerung: Synthetische, niedermolekulare Urokinaseinhibitoren vom Benzamidin-Typ führen zu einer Regression des Tumorwachstums und stellen eine Therapieoption zur Behandlung von Lungenkarzinomen dar.