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DOI: 10.1055/s-2006-952380
Reduktion der Plk1-Expression erhöht die Chemosensitivität von Mammakarzinomzellen in vitro und in vivo
In humanen Zellen konnte die Polo-Like Kinase 1 (Plk1) als zentrales Element der Mitose beschrieben werden. Ihre Überexpression, die in vielen malignen Tumoren nachweisbar ist, ist ein negativer prognostischer Faktor. Um die Wirkung der antineoplastischen Agenzien Paclitaxel, Carboplatin oder Herceptin® in Mammakarzinom-Zelllinien zu intensivieren, haben wir den Effekt von Phosphorothioat-Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) gegen Plk1 mit Paclitaxel, Carboplatin und Herceptin® in vitro und in vivo untersucht. Wir haben verschiedene HER2-positive und –negative Mammakarzinom-Zelllinien eingesetzt, um an diesen die Auswirkung reduzierter Plk1-Expression auf die Hemmwirkung der antineoplastischen Agenzien zu analysieren. Nach der Transfektion mit Plk1-spezifischen ASOs wurden die Substanzen zu den Zellen gegeben und anschließend die Zellproliferation, die Zellzyklus-Verteilung und apoptotische Veränderungen analysiert. Wir konnten synergistische Effekte bei der Kombination von sehr niedrigen Konzentrationen Plk1-spezifischer ASOs mit Paclitaxel und Herceptin® beobachten. Zusammen mit Carboplatin war dies nur in MDA-MB-435 Zellen möglich. Die reduzierte Plk1-Expression induzierte eine erhöhte Anzahl an Zellen in der G2/M-Phase und eine synergistischen Reduktion der Zellproliferation. Zudem waren Apoptose und G2/M-Phasen-Arrest nach der Kombination von Plk1-spezifischen ASOs mit Paclitaxel in MDA-MB-435-Zellen erhöht. Außerdem wurde in einem humanen Xenograft-Experiment mit MDA-MB-435-Zellen die Kombination von Plk1-spezifischen ASOs mit Paclitaxel untersucht. Hierbei konnte nach drei Wochen Behandlung eine synergistische Reduktion des Tumorwachstums im Vergleich zu beiden Substanzen alleine beobachtet werden. Diese Ergebnisse liefern den Hinweis, dass ASOs gegen Plk1 in gut-tolerierbaren Konzentrationen als Krebstherapeutikum in Frage kommen, wobei sie die Chemosensitivität, insbesondere gegen Paclitaxel, in sehr geringen Konzentrationen in synergistischer Weise erhöhen.