HPV spezifische immuntherapeutische Ansätze beim Zervixkarzinom

Zielsetzung: Die Assoziation von HPV-Infektion mit zervikaler Dysplasie und Karzinom eröffnet Möglichkeiten der spezifischen Immuntherapie. Ziel unserer Untersuchungen war es, mittels „in vitro Vakzinierung“ die Immunogenität von experimentellen Impfstoffen zu testen. Diese präklinischen Untersuchungen wurden in klinischen Pilotstudien oder Phase-I-Studien weiterverfolgt. Endpunkte waren Sicherheit, Tolerabilität und Immunogenität.

Methode: T-Zellen wurden mit experimentellen Vakzinen oder Vakzine-beladenen dendritischen Zellen stimuliert. Die aktivierten T-Zellinien wurden auf Spezifität für HPV Antigene überprüft. Die Effektivität der spezifischen T-Zellinduktion und Frequenz der T-Zellen wurde bestimmt. In klinischer Prüfung wurden Patientinnen mit HPV-induzierten Dysplasien oder fortgeschrittenen Karzinomen mit den experimentellen Impfstoffen behandelt und induzierte Immunität mittels spezifischer Proliferationsassays und Interferon-gamma ELISpot bestimmt.

Ergebnisse: 1) Chimäre Virus-ähnliche Partikel des HPV16-L1E7-Proteins sind Kandidaten für prophylaktische/therapeutische Vakzine. Sie induzierten T-Zellproliferation und HLA-restringierte zytotoxische T-Zellen in vitro. Eine klinische Studie an CINII/III-Patientinnen wurde durchgeführt. Die Auswertung immunologischer Ergebnisse wird präsentiert. 2) Dendritische Zellen sind die potentesten antigenpräsentierenden Zellen des Immunsystems. Wir entwickelten Beladungsmethoden für HPV-Antigene. Dendritischen Zellvakzine konnten in >80% der gesunden Blutspender HPV-E7-spezifische T-Zellen induzieren. Vakzinierung von 15 Patientinnen mit fortgeschrittenem Tumorstadium zeigte nebenwirkungsfreie Verträglichkeit und Induktion serologischer und zellulärer Immunität. Transienter Tumormarkerabfall (SCC) korrelierte nicht mit Immunität. Objektives klinisches Ansprechen wurde nicht beobachtet. 3) Eine DNA-Vakzine wurde entwickelt, die effektive therapeutische Immunität in Mäusen induziert. Wir überprüfen diese Vakzine durch Transfektion dendritischer Zellen und T-Zellstimulation. Eine klinische Studie ist in Vorbereitung.

Zusammenfassung: Bisher wurden keine Nebenwirkungen der Impfungen beobachtet. Immunantworten werden induziert, aber noch kein objektives klinisches Ansprechen verzeichnet.