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DOI: 10.1055/s-0036-1592675
Induktion Adenosin-abhängiger Immunevasion durch Doxorubicin und Platin beim Ovarialkarzinom – potenzierte Wirkung von CD39 und CD73
Zielsetzung: Im humanen Ovarialkarzinom (OvCA) sind Immunevasionsmechanismen von großer Bedeutung. Eine besondere Rolle spielt dabei die Produktion von immunsuppressivem Adenosin über CD39 und CD73. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Beeinflussung der Expression und Regulation dieser Ectonukleotidasen durch Behandlung der Tumorzellen mit Doxorubicin und Cisplatin.
Materialien und Methodik: In OaW42 und in Ascites-OvCA-Zellen wurde über Durchflusszytometrie und RT-PCR die Expression von CD39 und CD73 im zeitlichen Verlauf nach Behandlung mit Doxorubicin und Cisplatin analysiert. Via FACS wurde der CD39- und CD73-Besatz von unbehandelten OvCA-Zellen nach (Transwell-)Kokulturen mit chemotherapeutisch behandelten Zellen vermessen. Die TGF-β-Abhängigkeit dieses Effekts wurde durch den spezifischen Inhibitor SD208 überprüft. Biologisch aktives Adenosin wurde über Luciferase-Reporterassays quantifiziert. Dessen suppressive Wirkung wurde in CD4+ T Zell-Proliferationsassays bestimmt. In den verschiedenen Ansätzen wurde CD39 oder CD73 durch die small molecules ARL67156 und APCP im Vergleich zu Lösungsmittelkontrollen inhibiert.
Ergebnisse: Doxorubicin und Cisplatin führten in behandelten OvCA-Zellen zu vermehrter Expression von CD39 und CD73 mit einem Maximum nach 48h. Dies bewirkte gesteigerte Adenosinkonzentrationen im Mikromilieu sowie vermehrte Suppression der CD4+ T Zell-Proliferation; beides war durch ARL67156 und APCP zu egalisieren. In nicht behandelten OvCA-Zellen konnte durch chemotherapeutisch vorbehandelte Varianten CD39 und CD73 induziert werden, was durch TGF-β-Blockade nur teilweise inhibierbar war.
Zusammenfassung: Adenosinabhängige Immunevasion wird im Ovarialkarzinom durch Behandlung mit üblichen Chemotherapeutika signifikant verstärkt. Small molecule-Inhibitoren der Ectonucleotidasen können diese teilweise scheinbar durch TGF-β vermittelten Effekte limitieren und somit potentiell bisher genutzte Standardtherapien immunologisch unterstützen.