Defizienz des mitochondrialen Entkopplungsproteins „Uncoupling Protein 2“ als neues Modell der pulmonalen Hypertonie

Einleitung: Pulmonale (PH) ist eine Erkrankung der Lungengefäße, die durch pulmonalvaskuläre Umbauprozesse charakterisiert ist und über die Nachlasterhöhung zu Rechtsherzinsuffizienz führt. Wir konnten bereits zeigen, dass pulmonale glatte Gefäßmuskelzellen (PGMZ) aus Tiermodellen der PH und aus Patienten mit PH eine mitochondriale Dysfunktion in Form von verringerter mitochondrialer Atmung und erhöhtem mitochondrialen Membranpotential zeigen. Wir untersuchten daher den Einfluss des mitochondrialen Membranproteins „Uncoupling Protein 2“ (UCP2) auf pulmonalvaskuläre Umbauprozesse. Die pulmonale Funktion von UCP2 ist bisher ungeklärt, möglicherweise reguliert UCP2 das mitochondriale Membranpotential und die pyruvatabhängige mitochondriale Atmung.

Methoden: Wildtypmäuse und Mäuse mit UCP2 Defizienz (UCP2^-/-) wurden hinsichtlich ihres pulmonalvaskulären Druckes, der Herzfunktion und pulmonalvaskulärer Umbauprozesse mittels invasiver Hämodynamik, Echokardiografie und histologischer Untersuchungen verglichen. Die Proliferation von PGMZ aus beiden Mausstämmen wurde mittels Thymidininkorporationsassays quantifiziert. Mitochondriales Membranpotential und Respiration wurden mittels Fluoreszenzmikroskopie und Respirometrie bestimmt. Reaktive Sauerstoffradikale wurden mit Elektron-Spin-Resonanz-Spektroskopie gemessen.

Ergebnisse: UCP2^-/- Mäuse zeigten im Vergleich zu Wildtypmäusen einen erhöhten rechtsventrikulären Druck, eine verminderte Rechtsherzfunktion und pulmonalvaskuläre Umbauprozesse, die für eine PH charakteristisch sind. PGMZ aus UCP2^-/- Mäusen zeigten eine vermehrte Freisetzung freier Sauerstoffradikale und erhöhte Proliferation, die durch Applikation von unspezifischen Radikalfängern erniedrigt werden konnte. Die mitochondriale Atmung in intakten PGMZ, sowie das Protonenleak unterschieden sich nicht von dem der Wildtyp PGMZ. Allerdings war das mitochondriale Membranpotenial erhöht, sowie die pyruvatinduzierte Atmung in permeabilisierten PGMZ.

Diskussion: UCP2 defiziente Mäuse zeigen unter basalen Bedingungen eine PH. Diese wird möglicherweise durch eine erhöhte Freisetzung von Sauerstoffradikalen aus PGMZ gefördert. UCP2 defiziente Mäuse könnten daher als neues Modell der PH dienen.