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DOI: 10.1055/s-0033-1347891
Kombination aus mTOR Inhibitor Rapamycin und GHRH Antagonisten als effektive Therapie des triple negativen Mammakarzinoms
Fragestellung: Beim hormonrezeptorpositiven metastasierten Mammakarzinom zeigt Evirolimus in Kombination mit Exemestan ein effektiveres Ansprechen als die endokrine Therapie alleine. Antagonisten des growth hormone releasing hormone (GHRH) zeigten eine effektive Tumorwachstumsinhibition bzw. Zellproliferationshemmung in verschiedenen Tumorentitäten, die den hypophysären GHRH-Rezeptor bzw. dessen aktive splice variante SV1 exprimieren. In dieser Studie überprüfen wir die Effektivität einer Kombinationstherapie mit GHRH Antagonisten und Rapamycin bei triple negativen Mammakarzinomen in vivo und in vitro. Methodik: Die Expression der mRNA für den pGHRH-R und der splice Variante SV1 wurde durch RT-PCR in den Zelllinien MDA-MB-231 und HCC 1806 überprüft. In vitro wurde die Wachstumsinhibition des GHRH Antagonisten JMR 132 mittels eines Profliferationsassays und bzw. für Rapamycin und den GHRH Anatgonisten MIA 606 mittels Flow Zytometrie in der Zelllinie MDA-MB-231 evaluiert. Für die in vivo Experimente mit xenotransplantierten Nacktmäusen wurden vier Gruppen untersucht: Kontrolle, JMR 132 (10 mg/d s.c.), Rapamycin (0,75 mg/kg 2qw i.p.), Kombination beider Substanzen. Ergebnisse: Beide Zelllinien zeigten die Expression von GHRH Rezeptoren. In der Flow Zytometrie konnte eine Abnahme der S-Phase-Fraktion für beide Substanzen gezeigt werden sowie ein längeres Anhalten dieses Effektes in der Kombination. In den Proliferationsassays konnte eine dosisabhängige Inhibition für JMR 132 gezeigt werden. In den Tierversuchen zeigte sich eine signifikante Inhibition in Bezug auf das Tumorwachstum der Einzelsubstanzen und ein additiver Effekt durch die Kombination beider Substanzen. Schlussfolgerung: Rapamycin und GHRH Antagonisten können einen effektiven Therapieansatz bei triple negativen Mammakarzinomen darstellen. Die duale Blockade kann zu einem addiven Effekt führen.