Ein translationales LPS-Modell zur präklinischen Testung anti-inflammatorischer Substanzen im Weißbüschelaffen (Callitrix jacchus)

Die steigende Zahl chronisch-obstruktiver Erkrankungen der Lunge des Menschen geht einher mit der Entwicklung neuer human-spezifischer anti-inflammatorischer Biopharmaka. In vielen Fällen liefern Nagetiermodelle keine prädiktiven Ergebnisse für die Sicherheit und Effizienz eines solchen Biopharmakons, was zu einer wachsenden Nachfrage von Modellen führt, die die humane Situation deutlich besser abbilden, z.B. Anatomie und Immunreaktion.

Ähnlich der segmentalen Lipopolysaccharid (LPS)-Provokation beim Menschen, wurde ein Modell der LPS induzierten, akuten Lungenentzündung beim Weißbüschelaffen (C. jacchus) etabliert. Die LPS induzierte Entzündung spiegelt pro-inflammatorische Aspekte einer Neutrophilen-assozierten, chronischen Atemwegserkrankung des Menschen wider.

Mittels bronchoalveolärer Lavage (BAL) wurden individuelle Basalwerte von gesunden Weißbüschelaffen erhoben. Die Tiere wurden dann, je nach Gruppe, oral mit Roflumilast (7 µg/kg KM), einem kürzlich zugelassenen PDE-4 Inhibitor, oder Dexamethason (2 mg/kg KM) als Behandlungskontrolle, über 5 aufeinander folgenden Tagen behandelt. Scheinbehandelte Tiere dienten als Kontrolle. In Allgemeinanästhesie wurden 500 ng LPS in die linke Hälfte der Lunge eines jeden Tieres instilliert, gefolgt von ipsilateraler BAL 18 Stunden post-Provokation. Die BAL-Flüssigkeit wurde auf Zellgehalt und Zytokinlevel untersucht.

Wie erwartet folgte der intrapulmonalen LPS Applikation ein signifanter Influx von Zellen in die Atemwege (p < 0,001), hauptsächlich verursacht durch die Aggregation von Neutrophilen. Eine Behandlung mit Roflumilast resultierte in einer signifikanten Reduktion Neutrophiler Granulozyten in der BAL Flüssigkeit (p = 0,047). Die Dexamethason behandelten Tiere dagegen zeigten eine signifikante Reduktion der absoluten Zellzahl (p = 0,047), was jedoch nicht für die absoluten Werte der Neutrophilenzahl zutraf (p = 0,076). TNF-α Level waren nach LPS Gabe signifikant erniedrigt bei Roflumilast (p = 0,048) und Dexamethason (p = 0,036) vorbehandelten Tieren.

Die Ergebnisse dieses neuen translationalen Modells im nichtmenschlichen Primaten zeigen die Eignung des Weissbüschelaffen als eine mögliche Alternative zum klassischen Nagetiermodell, um auch neuartige humanspezifische anti-inflammatorische Biopharmaka präklinisch zu testen.

Funded by: Fraunhofer Society