Synthesis and Preliminary Antimicrobial Evaluation of New 7-(N-pyrrolyl) Derivatives of Cephalosporins

 

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Summary

A series of seven new cephalosporins was prepared for preliminary microbiological evaluation by N-acylation of 7-aminoce-phalosporanic acid with substituted N-pyrrolylcarboxylic acids via mixed anhydrides. The chemical structure of the compounds were confirmed by IR, ¹H-NMR and mass spectral data.

The 7-(N-pyrrolyl) cephalosporin derivatives were tested in vitro by the disc diffusion method upon 3 strains and subsequent determination of the minimal inhibitory concentration (MIC) of the most active ones upon 29 strains. The products of the series exhibited antibacterial activity. They showed selective potency against Gram-positive and were practically inactive against Gram-negative microorganisms.

The compound 3-[(acetyloxy)methyl]-7-({2-[3-(ethoxycarbonyl)-2-methyl-5-phenyl-1H-1-pyrrolyl] acetyl} amino) -6-oxo-7,7a-dihydro-2H,6H-aceto[2,1b][1,3]thiazine-4-carboxylic acid (4a) was outlined as more active than the reference cefazolin (CAS 23325-78-2) in regard to S. pyogenes and some strains of S. aureus, the MIC of 4a against S. pyogenes were at least 4-fold lower.

The toxicological evaluations of the starting N-pyrrolylcarboxylic acids showed no acute toxicity.

Zusammenfassung

Synthese und vorläufige Bewertung der antimikrobiellen Aktivität neuer 7-(N-Pyrrolyl) -Derivate von Cephalosporinen

Eine Serie von sieben neuen Cephalosporinen wurde durch N-Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure mit substituierten N-Pyrrolylcarbonsäuren über gemischte Anhydride gewonnen und einer vorläufigen mikrobiologischen Bewertung unterzogen. Die chemische Struktur der neuen Verbindungen wurde mittels IR, ¹H-NMR und Massenspektrometrie bestätigt.

Die 7-(N-Pyrrolyl)cephalosporin-Deri-vate wurden in vitro mittels Scheiben-Diffusionsmethode an 3 Stämmen getestet, und die minimale Hemmkonzentration (MHK) der aktivsten Verbindungen wurde an 29 Stämmen bestimmt. Die Produkte der Serie wiesen antimikrobielle Aktivität auf. Sie zeigten selektive Aktivität gegen Gram-positive Mikroorganismen und waren praktisch inaktiv gegen Gram-negative Mikroorganismen.

Die Verbindung 3-[(Acetyloxy)methyl]-7-({2-[3-(ethoxycarbonyl)-2-methyl-5-phenyl-1H-1-pyrrolyl] acetyl} amino) -6-oxo-7,7a-dihydro-2H,6H-aceto [2,1-b][1,3]thiazine-4-carbonsäure (4a) erwies sich gegenüber S. pyogenes und einige S. aureus-Stämme als aktiver als die Vergleichssubstanz Cefazolin. Die MHK von 4a gegen S. pyogenes war mindestens viermal niedriger als diejenige von Cefazolin. Die toxikologische Bewertung der Aus-gangs-N-(Pyrrolyl)carbonsäuren zeigte keine akute Toxizität.