Enhanced Plasma Concentration by Selective Deuteration of Rofecoxib in Rats

 

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Summary

The plasma concentrations of BDD-11602 (4-[4-(methanesulfonyl)phenyl]-3-(pentadeuterophenyl)-5H-furan-2-one), a rofecoxib derivative in which the positions 2', 3', 4', 5' and 6' of the phenyl ring were deuterated, and rofecoxib (4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-5H-furan-2-one, CAS 162011-90-7) were compared in order to explore the effects of selective deuteration on the systemic availability. The COX-2 selectivity in vitro was also compared. Following oral gavage administration of 0.1, 1 or 10 mg/kg BDD-11602 to Sprague Dawley rats, AUC_0-t (area under the curve) and C_max (maximum concentration) values were statistically significant higher than those of rofecoxib at the same doses. The overall increase in AUC_0-t and C_max for BDD-11602 over rofecoxib was 1.53-fold and 1.60-fold, respectively. BDD-11602 and rofecoxib inhibited COX-2-derived PGE(2) synthesis with IC₅₀ values of 173 nmol/l and 169 nmol/l, respectively. IC₅₀ values for inhibition of human platelet COX-1 were estimated to be above 1 µmol/l for both compounds. The substitution of hydrogen by deuterium on the positions 2', 3', 4', 5' and 6' in BDD-11602 leads to superior oral availability compared to the non-deuterated compound, whereas the COX-2 selectivity is not affected.

Zusammenfassung

Erhöhung der Plasmakonzentrationen bei Ratten durch selektive Deuterierung von Rofecoxib

Die Plasmakonzentrationen von BDD-11602 (4-[4-(Methansulfonyl)phenyl]-3-(pentadeuterophenyl)-5H-furan-2-on), einem Rofecoxib-Derivat, bei dem die Positionen 2', 3', 4', 5' und 6' des Phenolringes deuteriert wurden, und Rofecoxib (4-(4-Methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-5Hfuran-2-on, CAS 162011-90-7) wurden verglichen, um die Wirkung einer selektiven Deuterierung auf die systemische Verfügbarkeit zu untersuchen. Die COX-2-Selektivität in vitro wurde ebenfalls verglichen. Nach der oralen Verabreichung von 0,1, 1 oder 10 mg/kg BDD11602 an Sprague-Dawley-Ratten waren die Werte für AUC_0-t (Fläche unter der Kurve) und C_max (maximale Konzentration) statistisch signifikant höher als die entsprechenden Werte nach der Gabe identischer Dosen Rofecoxib. AUC_0-t und C_max von BDD-11602 waren 1,53- bzw. 1,60mal höher als die entsprechenden Werte von Rofecoxib. BDD-11602 und Rofecoxib hemmten die COX-2-katalysierte Bildung von PGE(2) mit IC₅₀-Werten von 173 nmol/l bzw. 169 nmol/l. Der IC₅₀-Wert für die Hemmung der COX-1 aus menschlichen Thrombozyten lag bei beiden Substanzen oberhalb 1 µmol/l. Der Austausch von Wasserstoff durch Deuterium an den Positionen 2', 3', 4', 5' und 6' bei BDD-11602 führt zu einer verbesserten oralen Verfügbarkeit im Vergleich zur nicht-deuterierten Substanz, wobei die COX-2-Selektivität nicht beeinflußt wird.