In vitro Interactions with the Cytochrome P450 System, Toxicity, and Local Anaesthetic Effects of Fomocaine Alkylmorpholine Derivatives in Rats

 

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Summary

Fomocaine (CAS 56583-43-8) is a basic ether-type local anaesthetic used in dermatological practice for surface anaesthesia. For many years, modifications of the fomocaine molecule have been pursued, e.g. to improve its affinity to the sodium channel and also in view of possible new (systemic) applications.

In the present study fomocaine and eight fomocaine derivatives with an additional alkyl chain in 2- or 3-position of different length (C1 up to C4), or with a branched C3 chain in 3-position, respectively, at the morpholine ring were evaluated in vitro for possible structure-activity relationships with respect to the interactions with cytochrome P450 (CYP) mediated monooxygenase and oxidase functions using rat liver 9000 g supernatants or microsomes. Results were compared to in vivo data from rats on toxicity (LD₅₀), paresis of the N. ischiadicus and surface and conduction anaesthesia (cornea, N. ischiadicus).

In general, the influence of the derivatives on the CYP system was less than that of fomocaine, showing a further decline with enlarging chain length. Toxicity of the derivatives was comparable to that of fomocaine and lower only with the compound with a C4 alkyl chain in 2-position. The derivatives caused a stronger surface anaesthesia than fomocaine, exhibiting an additional increase with enlarging chain length. No clear-cut structure-activity relationships were observed with respect to paresis of the N. is-chiadicus and to conduction anaesthesia.

Especially the derivatives having a C2 or C4 chain in 2- or a C3 chain in 3-position, respectively, may be of interest for further investigations. In comparison to fomocaine they caused a stronger surface anaesthesia combined with a lower interaction capacity with the CYP system.

Zusammenfassung

Interaktionen am Cytochrom P450-System in vitro, Toxizität und lokalanästhetische Effekte von Fomocain-Alkylmorpholin-Derivaten bei Ratten / Erfassung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Fomocain (CAS 56583-43-8) ist ein Lokalanästhetikum vom basischen Ether-Typ, das in der Dermatologie als Oberflächenanästhetikum eingesetzt wird. Bereits seit vielen Jahren wird eine Optimierung des Fomocain-Moleküls verfolgt, um z. B. die Affinität zum Natriumkanal zu verbessern, aber auch im Hinblick auf neue (systemische) Anwendungsmöglichkeiten.

In der vorliegenden Arbeit wurden acht Fomocain-Derivate mit einer zusätzlichen Alkylkette von unterschiedlicher Länge (von C1 bis zu C4) in 2- oder 3-Stellung bzw. mit einer verzweigten C3-Kette in 3-Position am Morpholin-Ring analysiert. Hierbei wurden die Substanzen in vitro (Rattenleber-9000 g-Überstände oder -Mikrosomen) auf mögliche Struktur-Wirkungs-Beziehungen hinsichtlich der Interaktionen mit der Cytochrom P450 (CYP)-vermittelten Mono oxygenase- oder Oxidasefunktion hin untersucht. Die Ergebnisse wurden mit an Ratten in vivo erhobenen Befunden verglichen (Toxizität [LD₅₀], Parese des N. ischiadicus, Oberflächen- und Leitungsanästhesie [Cornea, N. ischiadicus]).

Im Vergleich zu Fomocain zeigten die Derivate insgesamt einen geringeren Einfluß auf das CYP-System, wobei sich die Effekte mit zunehmender Kettenlänge weiter verminderten. Mit Ausnahme der Substanz mit einer C4-Kette in 2-Stel-lung, die eine geringere Toxizität aufwies, war die LD₅₀ der Derivate mit der der Muttersubstanz vergleichbar. Die oberflä-chenanästhetischen Eigenschaften der Derivate waren stärker ausgeprägt als die von Fomocain und das Ausmaß der Wirkung nahm hier mit ansteigender Kettenlänge weiter zu. Keine klaren StrukturWirkungsbeziehungen fanden sich bei der Parese und bei den leitungsanästhetischen Eigenschaften der Substanzen.

Speziell die Derivate mit einer C2-oder C4-Kette in 2-Stellung oder mit einer C3-Kette in 3-Position am Morpholin-ring könnten für weiterführende Untersuchungen interessant sein. Im Vergleich zu Fomocain führten sie zu einer stärkeren Oberflächenanästhesie bei geringeren Wechselwirkungen mit dem CYP-System.