Diabetologie und Stoffwechsel 2011; 6 - FV68
DOI: 10.1055/s-0031-1277339

Rolle der Retinol Saturase im hepatischen Glukose-und Fettstoffwechsel

N Witte 1, M Münzner 1, ER Briggs 2, MA Lazar 2, M Schupp 1
  • 1Charité-Universitätsmedizin Berlin, Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Ernährungsmedizin, Berlin, Germany
  • 2University of Pennsylvania School of Medicine, Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Department of Medicine, Department of Genetics, and The Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, Philadelphia, United States

Fragestellung: Wir konnten in früheren Studien zeigen, daβ das Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR)-gamma regulierte Enzym, Retinol Saturase (RetSat), eine wichtige Funktion in der Adipozytendifferenzierung hat. Zusätzlich zum Fettgewebe ist diese Oxidoreduktase auch in der Leber exprimiert und wird während des Fastens induziert. Wir untersuchten die Regulation von RetSat in Leberzellen und die Funktion dieses Enzyms im hepatischen Glukose-und Fettstoffwechsel.

Methodik: Die Abhängigkeit der hepatischen RetSat Expression von PPAR wurde mithilfe von Chromatin Immunopräzipitation und pharmakologischen Interventionen in in vitro und in vivo Experimenten untersucht. Den Einfluss von RetSat auf den Glukosemetabolismus wurde in Gain-and-Loss-of-Function Modellen in primären Hepatozyten erforscht. Mäuse mit Normalgewicht, oder Diät-induzierter Adipositas, wurden mit siRNA-exprimierenden Adenoviren injiziert, um deren hepatische RetSat Expression zu vermindern. Anschlieβend wurde der metabolische Phänotyp dieser Mäuse bestimmt.

Ergebnisse: Wir fanden, dass die Proteinexpression von RetSat durch Fasten in der Leber induziert wird. Diese Induktion war abhängig von PPARalpha, welches an ein Enhancer Element im Intron-1 des RetSat Gens bindet. RetSat knockdown in primären Hepatozyten führte zu einer verminderten Expression von Glukoneogenese-assoziierten Genen und reduzierter Glukoseproduktion nach Dexamethason/cAMP Stimulation. Adipöse Mäuse hatten eine erhöhte Expression von RetSat in der Leber, und akuter-leberspezifischer knockdown führte zu einer Verminderung der Blutglukosewerte.

Schlussfolgerungen: Unsere Untersuchungen identifizieren eine neue Funktion von PPARalpha-regulierter RetSat im hepatischen Glukosestoffwechsel. Weitere Experimente werden klären, ob eine Inhibierung der RetSat als Therapie bei Typ-2 Diabetes zur Senkung der Blutglukose geeignet sein könnte.