Adp3 – ein möglicher Regulator des Körpergewichts und der Insulinsekretion

Fragestellung: Das Metabolische Syndrom ist eines der häufigsten Krankheitsbilder in den Industrienationen. Es definiert sich unter anderem durch Übergewicht, das mit Typ-2-Diabetes assoziiert ist. Um Gene nachzuweisen, die an der Übergewichtsentwicklung beteiligt sind, haben wir zwei unterschiedliche Methoden kombiniert. Dafür wurde die quantitative trait loci (QTL)-Analyse im polygenen Mausmodell der New Zealand Obese (NZO) Maus, sowie die Untersuchungen in C.elegans mittels siRNA-vermittelter Mutagenese herangezogen (Ashrafi et al. 2003). Diese Analysen stellten Adp3 als mögliches Kandidatengen zur Regulation des Körpergewichts dar. Zusätzlich verweisen Humanstudien auf die Entwicklung von Hyperinsulinismus durch den funktionellen Verlust von ADP3. In-vitro Studien stützen die Hypothese, dass Adp3 ebenso Einfluss auf die Insulinsekretion unabhängig vom K_(ATP)-Kanal hat.

Methodik: Die genetrap-Methode wurde zur Generierung einer knockout-Maus (Adp3^-/- ) genutzt. Körpergewichtsentwicklung, Körpertemperatur, Bewegungsaktivität und Futteraufnahme wurden bei den mit Hochfett-Diät gefütterten Tieren gemessen. Zusätzlich erfolgten Analysen des Blutglucose- und Insulinspiegels nach Glucose- oder Fettstimulation sowie Körpertemperaturmessungen bei 4° Celsius zur Untersuchung der Thermoregulation.

Ergebnisse: Adp3^-/- -Mäuse weisen ein bedingt durch verringerte Fettmasse geringeres Körpergewicht im Vergleich zu den Adp3^+/+ -Mäusen auf, ohne Unterschiede in der Futteraufnahme auf Hochfettdiät zu zeigen. Möglicherweise resultiert das geringere Körpergewicht der Adp3^-/- -Mäuse aus einer leicht erhöhten Bewegungsaktivität in der Lichtphase sowie einer erhöhten Körpertemperatur der Adp3^-/- -Mäuse. Im gefütterten Zustand zeigen sich keine Unterschiede in den Blutglucosespiegeln zwischen den Adp3^-/- - und Adp3^+/+ -Tieren. Im Gegensatz dazu weisen die Adp3^-/- -Mäuse nach einer 16-stündigen Fasten mit anschließender 2-stündiger Fütterung geringere Blutglucoselevel als die Adp3^+/+ -Mäuse auf. Ursächlich dafür ist die gesteigerte Insulinsekretion der Adp3^-/- -Mäuse. Weiterhin reagieren Adp3^-/- -Mäuse auf Glucoseapplikation mit einer verringerten Insulinsekretion während sie nach einer oralen Lipidapplikation erhöhte Insulinspiegel zeigen.

Schlussfolgerungen: Adp3 beeinflusst Diät-abhängig die Körpergewichts- und Fettmasseentwicklung. Außerdem scheint Adp3 in der Lage zu sein, Makronährstoff-abhängig die Insulinsekretion zu beeinflussen.

Literatur: Ashrafi K, Chang FY, Watts JL, Fraser AG, Kamath RS, Ahringer J.: Genome-wide RNAi analysis of Caenorhabditis elegans fat regulatory genes. Nature 421(6920):220–1,2003