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DOI: 10.1055/s-0029-1238961
Ovarialkarzinomzellen unterdrücken anti-tumorale Immunantworten durch extrazelluläre Generierung von Adenosin via CD39 und CD73
Fragestellung:
In humanen Ovarialkarzinomen korreliert die Infiltration durch regulatorische T Zellen (Treg) mit einer ungünstigen Prognose. Treg können im Tumorkontext wünschenswerte Immunantworten inhibieren, indem sie ATP mittels der Ektonukleotidasen CD39 und CD73 zu Adenosin abbauen, das über den Adenosin 2a-Rezeptor (ADORA2A) hemmend auf T und NK Zellen wirkt. Die vorliegende Arbeit untersucht, inwiefern humane Ovarialkarzinomzellen diesen Mechanismus selber zum „tumor immune escape“ nützen können.
Methode:
Die Expression von CD39 oder CD73 wurde immunhistochemisch auf humanen Ovarialkarzinomen und benignen Ovarien sowie durchflusszytometrisch auf den Ovarialkarzinomzelllinien SK-OV-3 und OaW42 untersucht. ADORA2A wurde auf T und NK Zellen mittels FACS nachgewiesen. Anschließend wurde mittels blockierender Antikörper und Inhibitoren analysiert, inwiefern CD39, CD73 oder ADORA2A allogene anti-tumorale Immunantworten beeinflussen.
Ergebnisse:
Während benigne Ovarien (n=3) keine Expression von CD39 aufwiesen, zeigten 7 von 9 Ovarialkarzinomen eine positive CD39-Färbung. CD73 wurde in 6 von 9 Ovarialkarzinomen und 2 von 3 Kontrollen nachgewiesen. Die Blockade von CD39, CD73 oder ADORA2A bewirkte in Kokultur mit Ovarialkarzinomzelllinien eine De-Inhibition der CD4+ T Zell-Proliferation. Die lytische Aktivität polyklonaler NK Zellen gegenüber SK-OV-3 und OAW42 konnte durch Inhibition von CD39, CD73 oder ADORA2A ebenfalls gesteigert werden. Recall-Analysen demonstrierten zudem, dass die Blockade der Ektonukleotidasen oder des ADORA2A ein besseres Priming zytotoxischer T Zellen ermöglicht.
Schlussfolgerung:
Ovarialkarzinomzellen können über CD39, CD73 und Adenosin anti-tumorale Immunantworten unterdrücken. Daher stellen die beiden Ektonukleotidasen und ADORA2A mögliche Ziele für neue immunmodulatorische Interventionen im Ovarialkarzinom dar.