Antitumorwirkung des oral wirksamen GnRH-Antagonisten AEZS-115 in humanen Mamma-, Endometrium- und Ovarialkarzinomen

Fragestellung:

AEZS-115* ist ein oral wirksamer, peptidomimetischer GnRH-Antagonist. In einigen Tumoren fungiert GnRH als lokaler Wachstumsfaktor, der seine Wirkung über tumorale GnRH-Rezeptoren entfaltet. Die vorliegende Studie untersucht die GnRH-Rezeptorexpression in Tumorproben tripel-negativer Mammakarzinome und die antitumorale Wirksamkeit von AEZS-115 an in vitro Modellen humaner Endometrium-, Ovarial- und Mammakarzinome.

Methode:

Tumorproben tripelnegativer Mammakarzinome und die humanen Karzinomzellinien Ishikawa (Endometrium), SKOV 3 und Ovcar 3 (Ovar), MDA-MB 468 (Mamma: ER-, PR-, HER-2+) sowie HCC 1806 (Mamma: tripel-negativ) wurden immunhistochemisch auf die Expression von GnRH-Rezeptoren untersucht. Oben genannte Zellinien wurden mit AEZS 115, dem peptidischen GnRH-Antagonisten Cetrorelix und dem GnRH-Agonisten Triptorelin inkubiert (1, 10, 100µm). Die Anzahl vitaler Zellen nach Behandlung wurde mittels Crystal Violet Assay sowie einem ATP-abhängigen luminometrischen Assay bestimmt.

Ergebnisse:

Alle 17 untersuchten Tumorproben tripelnegativer Mammakarzinome sowie die Zelllinien Ishikawa, SKOV3, OVCAR, HCC 1806 und MDA-MB 468 exprimierten den GnRH I Rezeptor. Beide GnRH-Antagonisten inhibierten dosisabhängig das Wachstum aller 6 Zelllinien, während sich mit dem GnRH-Agonisten Triptorelin nur eine geringfügige Wirkung erzielen ließ. Mit AEZS-115 betrug die Wachtumsinhibition im Dosisbereich von 10µm und 100µm jeweils 40–60% sowie 60–80%. 100µm Cetrorelix inhibierte das Zellwachstum um 20–40%. In der tripel-negativen Zelllinie HCC 1806 induzierte 10µm AEZS 115 eine 70%igen Wachstumsinhibition, während Triptorelin wirkungslos blieb.

Schlussfolgerung:

Tripel-negative Mammakarzinome exprimieren zu einem hohen Prozentsatz Rezeptoren für GnRH, was ein interessantes therapeutisches Target für diese Tumorentität darstellt. Der oral wirksame GnRH-Antagonist AEZS-115 zeigte in humanen Endometrium-, Ovarial- und Mammakarzinomzelllinien eine deutliche Antitumorwirkung, während ein GnRH-Agonist in gleicher Dosierung kaum wirksam war. AEZS-115 schien potenter zu sein als der peptidische GnRH-Antagonist Cetrorelix.

*Aeterna Zentaris GmbH, Frankfurt/M.