Constitutively activating TSH receptor mutations as the cause of toxic thyroid adenoma, multinodular toxic goiter and autosomal dominant non autoimmune hyperthyroidism

 

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Summary

cAMP stimulates both the growth and differentiated thyroid function of the thyroid gland. In toxic nodules the clinical observation of hyperthyroidism together with TSH independent growth of the hot nodule suggests a chronic activation of the cAMP cascade. Somatic mutations in a gene of the cAMP regulatory cascade leading to constitutive activation of this cascade in toxic nodules were first detected in the G protein Gs alpha. Thereafter constitutively activating TSH receptor mutations were identified in 20–80% of toxic thyroid nodules and in 3 of 6 toxic multinodular goiters. Constitutively activating TSH receptor germline mutations are expected to lead to toxic hyperplasia. Sequencing of the TSH receptor gene in families with hereditary non autoimmune hyperthyroidism led to the identification of constitutively activating TSH receptor mutations in 7 families. Moreover, sporadic TSH receptor germline mutations have been identified in 3 children with severe congenital nonautoimmune hyperthyroidism. Therefore, in cases of clustering of non autoimmune hyperthyroidism in families and in cases of sporadic congenital hyperthyroidism with thyroid hyperplasia and no evidence for an autoimmune etiology a search for TSH receptor gene mutations is necessary to appropriately direct the therapy of these patients.

Zusammenfassung

cAMP stimuliert sowohl das Wachstum als auch die differenzierte Funktion in Schilddrüsenepithelzellen. Bei autonomen Schilddrüsenadenomen legt die klinische Beobachtung der Hypethyreose zusammen mit dem TSH unabhängigen Wachstum der heißen Knoten eine chronische Aktivierung der cAMP Kaskade nahe. Somatische Mutationen in einem Gen der cAMP Kaskade, welche zu einer konstitutiven Aktivierung der cAMP Kaskade führen wurden zuerst im Gen des G Proteins Gs alpha entdeckt. Danach wurden konstitutiv aktivierende Mutationen im TSH Rezeptorgen in 20–80% bei autonomen Adenomen und bei 3 von 6 multifokalen Autonomien identifiziert. Konstitutiv aktivierende TSH Rezeptor Keimbahnmutationen sollten zu Schilddrüsenhyperplasie und Hyperthyreose führen. Die Sequenzierung des TSH Rezeptorgens bei Familien mit nicht autoimunen Hyperthyreosen führte zur Identifizierung von 7 Familien mit autosomal dominanten nicht autoimmunen Hyperthyreosen. Zudem wurden TSH Rezeptor Keimbahnmutationen bei 3 Kindern mit sporadischer congenitaler nicht autoimmuner Hyperthyreose identifiziert. Daher ist bei Familien mit autosomal dominanter nicht autoimmuner Hyperthyreose und bei congenitalen nicht autoimmunen Hyperthyreosen eine Suche nach TSH Rezeptorkeimbahnmutationen als Basis für richtige Therapieentscheidungen erforderlich.