Original
Análisis de la relación entre polimorfismos en regiones diana de micro-ARN y la enfermedad hepática alcohólicaAnalysis of the relationship between interleukin polymorphisms within miRNA-binding regions and alcoholic liver disease

https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.02.005Get rights and content

Resumen

Introducción

El consumo de alcohol induce una respuesta inflamatoria mediada por los receptores de tipo Toll 4 (TLR4) y el factor nuclear (NF)-?B, originando daño orgánico. Algunos micro-ARN (miARN) modulan la respuesta inflamatoria mediante retroalimentación negativa de mediadores como las interleucinas (IL). Así pues, polimorfismos en los genes de algunas IL localizados cerca de las dianas de los miARN podrían modificar el riesgo de daño orgánico inducido por el alcohol. Este estudio analizó la posible relación entre el alcoholismo o la enfermedad hepática alcohólica (EHA) y los polimorfismos IL12B 2124 G>T (rs1368439), IL16 5000 C>T (rs1131445), IL1R1 3114 C>T (rs3917328) y NFKB1 3400 A>G (rs4648143).

Pacientes y métodos

Se incluyeron 301 pacientes alcohólicos varones y 156 voluntarios sanos varones. Los polimorfismos fueron genotipados mediante discriminación alélica utilizando el sistema de PCR TaqMan®. Se compararon las frecuencias alélicas y genotípicas entre grupos y se realizó un análisis de regresión logística para dilucidar el modelo de herencia.

Resultados

El análisis del polimorfismo de IL1R1 (rs3917328) mostró que la proporción de portadores del alelo T (genotipos CT y TT) era mayor en los controles sanos (9,7%) que en pacientes alcohólicos (6,5%, p = 0,042). Sin embargo el análisis de regresión logística no mostró resultados significativos. No se encontraron diferencias significativas entre grupos con respecto al resto de polimorfismos estudiados.

Conclusiones

Nuestro estudio describe, por primera vez, las frecuencias esperadas de polimorfismos en regiones diana de miARN en pacientes alcohólicos con y sin EHA. Serán necesarios nuevos estudios para aclarar la relevancia de estos polimorfismos en el desarrollo de alcoholismo o EHA.

Abstract

Introduction

Alcohol consumption promotes inflammation through the Toll-like receptor 4 (TLR4)/nuclear factor (NF)-?B pathway, leading to organic damage. Some micro-RNA (miRNA) molecules modulate this inflammatory response by downregulating TLR4/NF-?B pathway mediators, like interleukins (ILs). Thus, polymorphisms within IL genes located near miRNA binding sites could modify the risk of ethanol-induced damage. The present study analyzed potential relationships between alcoholism or alcoholic liver disease (ALD) and IL12B 2124 G>T (rs1368439), IL16 5000 C>T (rs1131445), IL1R1 3114 C>T (rs3917328), and NFKB1 3400 A>G (rs4648143) polymorphisms.

Patients and methods

The study included 301 male alcoholic patients and 156 male healthy volunteers. Polymorphisms were genotyped using TaqMan® PCR assays for allelic discrimination. Allele and genotype frequencies were compared between groups. Logistic regression analysis was performed to analyze the inheritance model.

Results

Analysis of the IL1R1 (rs3917328) polymorphism showed that the proportion of allele T carriers (CT and TT genotypes) was higher in healthy controls (9.7%) than in alcoholic patients (6.5%; P = .042). However, multivariable logistic regression analyses did not yield a significant result. No differences between groups were found for other analyzed polymorphisms.

Conclusions

Our study describes, for the first time, the expected frequencies of certain polymorphisms within miRNA-binding sites in alcoholic patients with and without ALD. Further studies should be developed to clarify the potential relevance of these polymorphisms in alcoholism and ALD development.

Section snippets

Introducción

La predisposición genética juega un papel importante en la susceptibilidad para el desarrollo de alcoholismo1 o daños orgánicos inducidos por el alcohol2. En lo que respecta a la susceptibilidad para el desarrollo de alcoholismo, estudios de asociación previos se han centrado, en su mayoría, en los genes candidatos con posible compromiso de sistemas de recompensa cerebral3. En el caso de la enfermedad hepática alcohólica (EHA), anteriores estudios genéticos se han ocupado, principalmente, de

Pacientes y controles

Fueron incluidos 301 pacientes varones alcohólicos (media de edad: 52,2 años, desviación estándar [DE]: 14,4 años) seguidos en la Unidad de Alcoholismo del Hospital Universitario de Salamanca y que habían consumido más de 100 g de alcohol al día durante al menos 10 años. De estos, 189 presentaban dependencia alcohólica (DA) y 112 abuso del alcohol (AA), según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-IV)24. Estos criterios eran los vigentes

Resultados

La distribución genotípica de los polimorfismos analizados entre los pacientes alcohólicos y los controles sanos puede verse en la tabla 1. Los individuos sanos presentaron frecuencias genotípicas similares a las descritas previamente en poblaciones caucásicas sanas. No se halló desviación alguna del equilibrio de Hardy-Weinberg.

Los polimorfismos IL12B 2124 G>T (rs1368439), IL16 5000 C>T (rs1131445) y NFKB1 3400 A>G (rs4648143) no mostraron diferencia significativa alguna entre los grupos

Discusión

En el presente estudio analizamos la relación entre los polimorfismos genéticos rs1368439, rs1131445, rs3917328 y rs4648143 y la presencia de alcoholismo o EHA. Nuestro abordaje, similar al seguido por otros autores26, 27, se basó en seleccionar polimorfismos atendiendo a su ubicación cerca de sitios específicos de unión miARN asociados, potencialmente, al alcoholismo o a la EHA17, 28, 29. A pesar del posible papel que juegan estos polimorfismos en el alcoholismo y, en concreto, en el

Conclusiones

Aunque negativos, los resultados descritos en el presente estudio arrojan luz sobre la importancia de los miARN y los polimorfismos en sitios de unión para miARN en el alcoholismo y la EHA. Nuestro estudio describe, por primera vez, las frecuencias esperadas de ciertos polimorfismos en pacientes alcohólicos con y sin EHA. Otras investigaciones, a este respecto, deberán aclarar su posible importancia en el desarrollo del alcoholismo y la EHA.

Financiación

Estudio financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España, Instituto de Salud Carlos III y los fondos FEDER de la Unión Europea, «Una manera de hacer Europa» (becas número PI16/01548 para M.M. y PI10/00219 para RG-S), Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca II14/0006 para M.M., Junta de Castilla y León INT/M/17/17 para M.M. y la Red de Trastornos Adictivos-RTA (beca número RD12/0028/0008 para F.-J.L.).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Nieves Mateos y a Pilar Rodríguez toda su ayuda en las técnicas de laboratorio descritas.

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    ♦

    Ambos son co-autores senior de este manuscrito.

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