Summary

Laminopathies recently emerged as clinically heterogeneous genetic disorders due to mutations in lamins or lamin-associated proteins, which are components of the nuclear envelope. Laminopathies regroup at least eight distinct diseases, belonging to the groups of skeletal and/or cardiac muscular dystrophies, axonal neuropathies, premature ageing syndromes and familial lipodystrophies, all resulting from alterations in LMNA, encoding type A-lamins. Pathophysiological mechanisms explaining how mutations in an unique gene could lead to such various phenotypes are still unknown, but probably involve alterations in cellular mechanical stress responses, in gene expression, and/or in post-translational maturation of lamin A.

Familial Partial Lipodystrophy of the Dunnigan type (FPLD2), with specific features of pseudo-cushingoid lipodystrophy, marked insulin resistance and muscular hypertrophy, and a relatively homogeneous genotype, was thought, until recently, to be the only laminopathy causing diabetes. However, recent studies have revealed that insulin resistance and diabetes could be key features of attenuated or more complex phenotypes of laminopathy.

In the light of these recent findings, this review will describe the clinical, morphological and biological features that should lead clinicians to consider the diagnosis of laminopathy in a diabetic patient. The recognition of such an etiology for diabetes is important not only for its appropriate medical treatment, but also because specific investigations are required to detect possible asymptomatic life-threatening complications. In addition, the molecular screening of family members allows an earlier efficient clinical management of affected relatives.

Résumé

La prévalence du diabète augmente dans des proportions épidémiques au niveau mondial. Un diagnostic étiologique précis des différentes formes de diabètes permet une prise en charge médicale plus appropriée.

Les laminopathies, récemment individualisées, regroupent un ensemble de maladies génétiques cliniquement hétérogènes, dues aux mutations des lamines ou des protéines associées aux lamines, qui constituent l'enveloppe nucléaire des cellules. Au moins huit laminopathies distinctes, s'exprimant cliniquement sous la forme de dystrophies musculaires, cardiomyopathies, neuropathies axonales, syndromes de vieillissement accéléré, et lipodystrophies familiales, résultent d'altérations diverses du gène LMNA, codant les lamines de type A. Les mécanismes physiopathologiques permettant d'expliquer comment des mutations dans un seul gène conduisent à des phénotypes si variés ne sont pas encore précisément connus, mais ils font probablement intervenir des altérations dans la réponse cellulaire au stress mécanique, la régulation de l'expression génique, et/ou la maturation post-traductionnelle des lamines A.

La lipodystrophie familiale partielle de Dunnigan (ou FPLD2), caractérisée par une distribution pseudo-cushingoïde des graisses corporelles, une insulino-résistance marquée et une hypertrophie musculaire avec un génotype relativement homogène, était considérée jusqu'à récemment comme la seule laminopathie responsable de diabète. Cependant, des études récentes ont montré que l'insulinorésistance et le diabète pouvaient être des signes importants dans d'autres laminopathies, de phénotypes soit atténués, soit plus complexes.

À la lumière de ces découvertes récentes, cette revue décrit les caractéristiques cliniques, morphologiques et biologiques qui doivent faire évoquer un diagnostic de laminopathie chez un patient diabétique. La mise en évidence de cette étiologie du diabète est importante non seulement pour choisir les thérapeutiques appropriées, mais aussi pour prévoir les investigations complémentaires nécessaires au dépistage précoce d'éventuelles complications pouvant menacer le pronostic vital. De plus, le dépistage génétique des apparentés permet une prise en charge précoce et adaptée des sujets atteints.