Biochimie
Bases moléculaires des effets toxiques de l’alcoolMolecular bases of ethanol toxicity

https://doi.org/10.1016/j.cnd.2015.02.002Get rights and content

Résumé

La consommation d’alcool en France est une des plus élevées d’Europe. Bien que récréative, elle est à l’origine de nombreuses pathologies (maladies chroniques du foie, cancers ORL ou du sein, perturbations neurologiques). Les mécanismes qui sous-tendent l’apparition et la progression de ces pathologies restent cependant encore mal connus. Les effets toxiques de l’éthanol touchent l’ensemble de l’organisme et ont différentes origines : son métabolisme oxydatif ou non oxydatif et les propriétés chimiques de la molécule. L’étude au niveau moléculaire des voies de signalisation perturbées par l’éthanol et ses métabolites est un axe de recherche majeur pour améliorer la caractérisation de la toxicité de l’éthanol. Cette revue présente les différents types de modifications moléculaires induits par l’alcool ou ses métabolites : le stress oxydant, la réactivité des métabolites, les modifications épigénétiques ou la fluidité membranaire. La connaissance de l’ensemble de ces mécanismes permettra de mieux appréhender les effets de l’alcool sur l’organisme et d’identifier les facteurs conduisant à ces pathologies.

Summary

Alcohol consumption in France is among the greatest in Europe. Although recreational, this consumption may lead to disease (alcoholic liver diseases, aerodigestive or breast cancers and neuronal alterations). The mechanisms involved in the initiation and the development of these pathologies are not fully known. The toxic effects of ethanol affect the entire organism and have several origins which include the oxidative or non-oxidative metabolism or the direct effects of the molecule itself. The molecular study of the signaling pathways disturbed by ethanol and its metabolites is one major approach to improve the characterization of ethanol toxicities. The goal of this review is to describe the diverse molecular pathways induced by ethanol and its metabolites particularly in the liver: oxidative stress, metabolite reactivity, epigenetic modifications or membrane fluidity. Detailed knowledge of these mechanisms will allow improved understanding of the effects of ethanol in the organism and the identification of factors involved in the pathogenesis of liver disease.

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Généralités

L’éthanol, ou alcool éthylique, contenu dans les boissons alcoolisées, est issu de la fermentation des végétaux par des levures. La maîtrise depuis des milliers d’années des techniques de fermentation a permis à l’homme de produire en grande quantité et partout dans le monde cette substance à des fins récréatives.

Une consommation modérée d’alcool (moins de 2 verres par jour avec un maximum de 14 verres pour l’homme et 9 verres pour la femme, par semaine) est associée à une diminution des

Production d’acétaldéhyde

La première réaction d’oxydation de l’éthanol conduit à la formation transitoire d’acétaldéhyde. Ce métabolite intermédiaire doit être rapidement oxydé car, de nature électrophile, il est très réactif : il forme des adduits avec les macromolécules environnantes. Ces adduits sont hautement toxiques pour la cellule puisqu’ils modifient la structure des protéines et produisent des dommages et des mutations de l’ADN (nucléaire et mitochondrial). L’acétaldéhyde lie les protéines en interagissant

Toxicité de l’éthanol en lien avec son métabolisme non oxydatif

Lors d’une consommation d’alcool importante, le métabolisme oxydatif de l’éthanol n’est pas suffisant pour permettre son élimination. L’éthanol participe alors à des réactions non oxydatives pour former des produits qui s’avèrent potentiellement toxiques : les esters éthyliques d’acide gras (Fatty Acid Ethyl-Ester [FAEE]). Deux enzymes sont impliquées dans la formation de FAEE à partir d’alcool : la FAEE Synthase (FAEES) microsomale ou cytosolique et l’Acyl-CoA-Ethanol-O-Acyl-Transférase

Généralités sur les régulations épigénétiques

L’épigénétique est l’ensemble des mécanismes qui modifient l’expression des gènes sans modification des séquences de l’ADN. Cela englobe la méthylation des histones (lysines) et de l’ADN (îlots CpG), et l’acétylation des histones (lysines) qui permettent le remodelage de la chromatine et la régulation spécifique de l’expression de certains gènes. L’activité des enzymes impliquées dans ces modifications épigénétiques (DNMT, HAT, HDAC, HMT, HDM) est régulée, d’une part, par les substrats et les

Modification de la fluidité membranaire

Bien que l’éthanol ait été décrit depuis de nombreuses années comme capable d’augmenter la fluidité des membranes, ce n’est que récemment que cet effet a été impliqué dans la toxicité hépatique induite par l’éthanol. De plus, au cours de la dernière décennie, il est apparu que la structure de la membrane plasmique n’était pas qu’une association aléatoire de lipides, mais plutôt une structure hétérogène, avec différentes microstructures enrichies en composants spécifiques. Une attention

Conclusion

La consommation chronique d’alcool est à l’origine de nombreuses pathologies. Dans cette revue, nous avons mis l’accent sur les perturbations au niveau moléculaire provoquées par l’abus d’alcool en examinant la toxicité en lien avec le métabolisme oxydatif et non oxydatif de l’éthanol ainsi que les effets propres de la molécule. L’acétaldéhyde et les ERO agissent directement sur les voies de signalisation qui régulent le métabolisme des lipides et la réponse fibrogénique au cours des lésions

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Remerciements

Inserm. Université Paris Descartes. Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche (Bourse doctorale E. Attignon). IREB (contrat 2015/03). Les auteurs remercient Béatrice Legrand ainsi que les Dr Martine Aggerbeck et Lawrence Aggerbeck pour leurs aides et commentaires apportés lors de l’écriture de ce manuscrit.

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