SynthèseNouvelles stratégies innovantes en immunothérapie
Introduction
Depuis la description de l’efficacité clinique de l’immunothérapie par anticorps anti-CTLA-4 dans le mélanome lors d’une étude de phase III en 2010 [1], l’immuno-oncologie s’est développée à une vitesse effrénée. Après la découverte des anticorps anti-CTLA-4 qui ont une efficacité limitée au mélanome en monothérapie, on voit l’avènement des anticorps ciblant PD1/PD-L1 avec des indications validées par des phases III positives dans le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules, l’estomac, le cancer du rein à cellules claires, le cancer de la vessie. Des études de preuves de concept ont aussi validé leurs indications dans les tumeurs avec instabilité des microsatellites et les tumeurs à cellules de Merkel. Ainsi actuellement plusieurs milliers d’essais cliniques d’immunothérapie sont en cours dans le monde avec plusieurs centaines de milliers de patients à inclure. Dans ce flot d’information plusieurs problèmes sont à aborder pour le développement futur de l’immuno-oncologie. D’abord l’efficacité des immunothérapies anti-PD1/PD-L1 plafonne et avec l’exception de maladies comme le mélanome, les tumeurs MSI et les tumeurs à cellules de Merkel, l’efficacité de l’immunothérapie par anticorps anti-PD1/PD-L1 oscille entre 20 et 30 % des malades dans des populations non sélectionnées. Une première approche pour contourner ce problème est la définition de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité pour mieux sélectionner les malades. Une deuxième approche vise à associer les anticorps ciblant PD1/PD-L1 avec des traitements standards ou d’autres immunothérapies dans le but d’augmenter le taux de répondeurs. Classiquement les tumeurs sont classées en 4 types d’un point de vue immunitaire en fonction de la présence d’un infiltrat en cellules T et de l’expression de PD-L1 (tableau I) [2]. Il est suspecté que seules les tumeurs richement envahies en lymphocytes et ayant une induction de PD-L1 liée à une réponse immunitaire adaptative répondent aux anti-PD1/PD-L1 seuls. Les stratégies actuelles visent à rendre les autres catégories de tumeurs sensibles aux checkpoints inhibiteurs.
Dans cette revue nous allons nous focaliser sur le développement des combinaisons thérapeutiques avec pour objectif d’expliquer le rationnel de ces combinaisons et comment les essais cliniques vont pouvoir appréhender les problèmes liés au développement des combinaisons thérapeutiques en immunooncologie. Nous nous focaliserons sur le développement des combinaisons de chimiothérapies/radiothérapie/thérapies ciblées avec les anticorps anti-PD1/PD-L1 et sur les associations d’immunothérapie.
Section snippets
Rationnel des associations de thérapies cytotoxiques et d’immunothérapie
Sur le plan purement clinique, l’immunothérapie se développe dans un contexte clinique où pour la plupart des maladies oncologiques le traitement repose sur l’utilisation de chimiothérapie cytotoxique ou de radiothérapie.
Les effets des traitements cytotoxiques anticancéreux sur le système immunitaire ont été ignorés pendant de nombreuses années du fait que ces traitements ont été initialement développés dans des systèmes in vitro et dans des animaux immunodéficients et donc excluant toute
Rationnel des associations de thérapies ciblées et d’immunothérapie
Les thérapies ciblées ont révolutionné le traitement du cancer dans les 20 dernières années avec le développement de la médecine de précision. Ces traitements ciblent une voie de signalisation qui présente une altération dans la cellule cancéreuse. Mais ces traitements peuvent, comme la chimiothérapie, induire une modulation de la réponse immunitaire et donc être combinés avec l’immunothérapie.
Rationnel des associations d’immunothérapie
À ce jour, l’évaluation clinique de l’immunothérapie a été axée principalement sur l’utilisation de monothérapies. Cependant, les monothérapies ont peu de chance d’actionner des mécanismes majeurs qui entraveraient l’immunité anti-tumorale chez les patients. En effet, la génération de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces est probablement dépendante de la manipulation réussie de plusieurs processus immunitaires [61]. Les tumeurs humaines sont extrêmement hétérogènes et développent des
Conclusion
L’immunothérapie avance à grand pas et révolutionne nos pratiques cliniques. Les combinaisons thérapeutiques sont l’avenir à court terme des traitements nouveaux des cancers. Ceci nécessite de repenser les effets immunologiques des thérapies classiques pour mieux les intégrer dans les stratégies combinatoires. Par ailleurs le développement de nouvelles immunothérapies va permettre de cibler les tumeurs froides et d’augmenter l’effet thérapeutique sur les tumeurs chaudes.
Déclaration de liens d’intérêts :
François Ghiringhelli : l’auteur a reçu des honoraires pour des présentations scientifiques pour BMS, MSD, Roche, Amgen, Sanofi. Il a reçu des invitations à des congrès par Roche, et Servier. Il effectue une activité de consultance pour Roche et Enterome.
Cet article fait partie du numéro supplément Nouvelles perspectives dans l’immunothérapie des cancers réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Roche.
References (0)
Cited by (0)
Cet article fait partie du numéro supplément Nouvelles perspectives dans l’immunothérapie des cancers réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Roche.