Elsevier

Bulletin du Cancer

Volume 105, Supplement 1, December 2018, Pages S101-S112
Bulletin du Cancer

Synthèse
Nouvelles stratégies innovantes en immunothérapie

https://doi.org/10.1016/S0007-4551(18)30395-3Get rights and content

Résumé

Les progrès récents de l’immunothérapie en oncologie avec le développement des anticorps anti-PD1/PD-L1 révolutionnent la prise en charge oncologique. L’immuno-oncologie se développe ainsi dans la plupart des types histologiques de cancer. Malgré tout, l’utilisation des anticorps anti-PD1/PD-L1 en monothérapie est limitée par une réponse restreinte à une sous-population de malades représentant environ 25-30 % des patients dans la plupart des indications. Le développement de nouvelles stratégies se base sur cette observation. Ainsi on note le développement de différentes stratégies ayant pour objectifs de mieux sélectionner les malades ou de combiner les checkpoints inhibiteurs avec d’autres thérapies dans le but d’augmenter leur efficacité. Cette revue permettra d’étudier les stratégies d’essais thérapeutiques permettant de valider ces nouvelles associations.

Summary

Novel strategy in oncoimmunology

Recent advances in immuno-oncology with the development of anti-PD1/PD-L1 antibodies are revolutionizing oncological management. Immuno-oncology I currently developing in most histological types of cancer. However, the rate of success of anti-PD1/PD-L1 antibodies in monotherapy is limited by a limited to a subpopulation of patients accounting for about 25-30 % of patients in most indications. The development of new strategies is based on this observation with the aim to predict response or enhancing response rate. Thus, we note the development of different strategies aimed at better selecting patients or combining inhibitory checkpoints with other therapies in order to increase their effectiveness. This review will study therapeutic test strategies to validate these new associations.

Introduction

Depuis la description de l’efficacité clinique de l’immunothérapie par anticorps anti-CTLA-4 dans le mélanome lors d’une étude de phase III en 2010 [1], l’immuno-oncologie s’est développée à une vitesse effrénée. Après la découverte des anticorps anti-CTLA-4 qui ont une efficacité limitée au mélanome en monothérapie, on voit l’avènement des anticorps ciblant PD1/PD-L1 avec des indications validées par des phases III positives dans le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules, l’estomac, le cancer du rein à cellules claires, le cancer de la vessie. Des études de preuves de concept ont aussi validé leurs indications dans les tumeurs avec instabilité des microsatellites et les tumeurs à cellules de Merkel. Ainsi actuellement plusieurs milliers d’essais cliniques d’immunothérapie sont en cours dans le monde avec plusieurs centaines de milliers de patients à inclure. Dans ce flot d’information plusieurs problèmes sont à aborder pour le développement futur de l’immuno-oncologie. D’abord l’efficacité des immunothérapies anti-PD1/PD-L1 plafonne et avec l’exception de maladies comme le mélanome, les tumeurs MSI et les tumeurs à cellules de Merkel, l’efficacité de l’immunothérapie par anticorps anti-PD1/PD-L1 oscille entre 20 et 30 % des malades dans des populations non sélectionnées. Une première approche pour contourner ce problème est la définition de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité pour mieux sélectionner les malades. Une deuxième approche vise à associer les anticorps ciblant PD1/PD-L1 avec des traitements standards ou d’autres immunothérapies dans le but d’augmenter le taux de répondeurs. Classiquement les tumeurs sont classées en 4 types d’un point de vue immunitaire en fonction de la présence d’un infiltrat en cellules T et de l’expression de PD-L1 (tableau I) [2]. Il est suspecté que seules les tumeurs richement envahies en lymphocytes et ayant une induction de PD-L1 liée à une réponse immunitaire adaptative répondent aux anti-PD1/PD-L1 seuls. Les stratégies actuelles visent à rendre les autres catégories de tumeurs sensibles aux checkpoints inhibiteurs.

Dans cette revue nous allons nous focaliser sur le développement des combinaisons thérapeutiques avec pour objectif d’expliquer le rationnel de ces combinaisons et comment les essais cliniques vont pouvoir appréhender les problèmes liés au développement des combinaisons thérapeutiques en immunooncologie. Nous nous focaliserons sur le développement des combinaisons de chimiothérapies/radiothérapie/thérapies ciblées avec les anticorps anti-PD1/PD-L1 et sur les associations d’immunothérapie.

Section snippets

Rationnel des associations de thérapies cytotoxiques et d’immunothérapie

Sur le plan purement clinique, l’immunothérapie se développe dans un contexte clinique où pour la plupart des maladies oncologiques le traitement repose sur l’utilisation de chimiothérapie cytotoxique ou de radiothérapie.

Les effets des traitements cytotoxiques anticancéreux sur le système immunitaire ont été ignorés pendant de nombreuses années du fait que ces traitements ont été initialement développés dans des systèmes in vitro et dans des animaux immunodéficients et donc excluant toute

Rationnel des associations de thérapies ciblées et d’immunothérapie

Les thérapies ciblées ont révolutionné le traitement du cancer dans les 20 dernières années avec le développement de la médecine de précision. Ces traitements ciblent une voie de signalisation qui présente une altération dans la cellule cancéreuse. Mais ces traitements peuvent, comme la chimiothérapie, induire une modulation de la réponse immunitaire et donc être combinés avec l’immunothérapie.

Rationnel des associations d’immunothérapie

À ce jour, l’évaluation clinique de l’immunothérapie a été axée principalement sur l’utilisation de monothérapies. Cependant, les monothérapies ont peu de chance d’actionner des mécanismes majeurs qui entraveraient l’immunité anti-tumorale chez les patients. En effet, la génération de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces est probablement dépendante de la manipulation réussie de plusieurs processus immunitaires [61]. Les tumeurs humaines sont extrêmement hétérogènes et développent des

Conclusion

L’immunothérapie avance à grand pas et révolutionne nos pratiques cliniques. Les combinaisons thérapeutiques sont l’avenir à court terme des traitements nouveaux des cancers. Ceci nécessite de repenser les effets immunologiques des thérapies classiques pour mieux les intégrer dans les stratégies combinatoires. Par ailleurs le développement de nouvelles immunothérapies va permettre de cibler les tumeurs froides et d’augmenter l’effet thérapeutique sur les tumeurs chaudes.

Déclaration de liens d’intérêts :

François Ghiringhelli : l’auteur a reçu des honoraires pour des présentations scientifiques pour BMS, MSD, Roche, Amgen, Sanofi. Il a reçu des invitations à des congrès par Roche, et Servier. Il effectue une activité de consultance pour Roche et Enterome.

Cet article fait partie du numéro supplément Nouvelles perspectives dans l’immunothérapie des cancers réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Roche.

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Cet article fait partie du numéro supplément Nouvelles perspectives dans l’immunothérapie des cancers réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Roche.

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