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BY 4.0 license Open Access Published by De Gruyter July 15, 2019

Die Rolle seltener Varianten bei häufigen Krankheiten

The role of rare variants in common diseases
  • Kerstin U. Ludwig , Franziska Degenhardt and Markus M. Nöthen
From the journal Medizinische Genetik

Zusammenfassung

Häufige Krankheiten, die sog. Volkskrankheiten, sind in der Regel multifaktoriell verursacht, d. h. zu ihrer Entwicklung tragen sowohl genetische Faktoren als auch nicht-genetische Umgebungseinflüsse bei. Die geschätzte Gesamterblichkeit (‑heritabilität) reicht von moderat bis vergleichsweise hoch. Die genetische Architektur ist komplex und kann das gesamte allelische Spektrum, von häufigen Varianten mit niedriger Penetranz bis hin zu seltenen Varianten mit höherer Penetranz, sowie alle möglichen Kombinationen umfassen. Während häufige Varianten seit mehreren Jahren mit großem Erfolg durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifiziert werden, war bisher die Identifizierung seltener Varianten, insbesondere aufgrund der großen Zahl beitragender Gene, nur begrenzt erfolgreich. Dies ändert sich derzeit dank der Anwendung von Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien („next-generation sequencing“, NGS) und der daraus resultierenden zunehmenden Verfügbarkeit von exom- und genomweiten Sequenzdaten großer Kollektive. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über die Bedeutung seltener Varianten bei häufigen Erkrankungen sowie den aktuellen Stand in Bezug auf deren Identifizierung mittels NGS. Wir betrachten insbesondere die folgenden Fragen: Bei welchen häufigen Krankheiten ist ein Beitrag seltener Varianten zu erwarten, wie können diese Varianten identifiziert werden, und welches Potenzial bieten seltene Varianten für das Verständnis biologischer Prozesse bzw. für die Translation in die klinische Praxis?

Abstract

In general, common diseases have a multifactorial etiology, i.e., both genetic and non-genetic environmental factors contribute to disease onset and progression. Heritability estimates for these disorders range from moderate to relatively high. The genetic architecture of common diseases is complex and may encompass the entire allelic spectrum, including common variants with lower penetrance and rare variants with higher penetrance, and all possible combinations thereof. Over recent years, a succesful approach to the investigation of common variants has been the genome-wide association study (GWAS) approach. In contrast, elucidation to date of the role of rare variants in common diseases has been limited, in particular due to the large number of contributing genes. This challenge has now been overcome by the introduction of high-throughput sequencing technologies (next-generation sequencing, NGS), and the increasing availability of exome- and genome-wide sequencing data from large collectives. In this article, we provide an overview of the importance of rare variants in common diseases, and the current state of their identification by NGS. In particular, we address three key questions: Which common diseases are likely to involve a contribution of rare variants; how can these variants be identified; and what potential do rare variants offer in terms of both our understanding of the underlying biological processes and the translation of genetic findings into clinical practice?


a+49-228-6885420

Erhalten: 2019-06-14
Angenommen: 2019-07-15
Online erschienen: 2019-07-15
Erschienen im Druck: 2019-06-01

© The Author(s) 2019

Dieses Werk ist lizensiert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz.

Downloaded on 28.3.2024 from https://www.degruyter.com/document/doi/10.1007/s11825-019-0246-2/html
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