Zusammenfassung
Die Alzheimer-Erkrankung („Alzheimer’s disease“, AD) ist die häufigste Ursache der neurodegenerativen Demenzen. Im Gegensatz zu monogenen und meist frühmanifesten Formen der AD, welche auf hochpenetrante Mutationen in den Genen APP, PSEN1 und PSEN2 zurückzuführen sind, wird die Suszeptibilität für die sporadische, oft spätmanifeste Form der AD durch eine komplexe Wechselwirkung zwischen genetischen und epigenetischen Faktoren wie auch umwelt- und lebensstilbedingten Faktoren bestimmt. Obgleich APOE ε4 der stärkste genetische Risikofaktor für die AD ist, macht der Effekt des APOE ε4 lediglich 27,3 % der geschätzten Heritabilität von 58–79 % aus. Durch den kontinuierlichen technischen Fortschritt von GWAS (genomweite Assoziationsstudien) und automatisierten Sequenziermethoden der nächsten Generation gelingt es Wissenschaftlern in groß angelegten Kollaborationen sukzessive die fehlende Heritabilität aufzudecken. Wichtige Erkenntnisse aus GWAS und Signalweganalysen suggerieren, dass Mikroglia, die residenten Immunzellen des ZNS, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der AD spielen. Eine beachtliche Anzahl der in genetischen Studien identifizierten Risikogene weisen immunsystembezogene Funktionen auf und werden in höchstem Maße von Mikroglia exprimiert. Durch die Beschreibung von Risikovarianten in CR1, CLU, SPI1, CD33, MS4A, ABCA7, EPHA1, HLA-DRB5/1, INPP5D, TYROBP, TREM2, PLCG2 und ABI3 nimmt die Mikroglia vermittelte Immunantwort bei der Pathogenese der AD eine zentrale Rolle ein. Von besonderer Bedeutung könnte sein, dass die PLCγ2-Variante p.P522R einen protektiven Effekt auf die LOAD („late-onset“ AD; spätmanifeste Form der AD) ausübt und als Enzym ein klassisches Ziel für eine therapeutische Modulation von komplexen Formen der AD darstellt.
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of neurodegenerative dementia. In contrast to monogenic and early-manifesting forms of AD resulting from highly penetrant mutations in APP, PSEN1, and PSEN2, susceptibility to the sporadic, often late-onset AD (LOAD) is determined by a complex interaction among genetic, epigenetic, and environmental-lifestyle-related factors. Although APOE ɛ4 is the strongest genetic risk factor for AD, its effect only accounts for ~27.3% of the estimated disease heritability of 58–79%. Through the continuing technical development of genome-wide association studies (GWAS) and next-generation automatic sequencing methods, scientists in large-scale collaborations have succeeded in gradually revealing the missing heritability. Important insights from GWAS and analyses of signaling pathways suggest that microglia, the resident immune cells of the CNS, play a decisive role in the pathogenesis of AD. A considerable number of risk genes identified in genetic studies indicate immune system-related functions and are expressed to a large extent by microglia. Through the description of risk variants in CR1, CLU, SPI1, CD33, MS4A, ABCA7, EPHA1, HLA-DRB5/1, INPP5D, TYROBP, TREM2, PLCG2, and ABI3 the microglia-mediated immune response takes on a central role in the pathogenesis of AD. Of note might be that the PLCγ2 variant, p.P522R, exerts a protective effect on LOAD and as an enzyme, PLCγ2 offers a classic target for the therapeutic modulation of complex forms of AD.
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