Immunsuppression nach Herztransplantation: Bewährte Konzepte und neue Perspektiven

Zusammenfassung

Der Erfolg der Herztransplantation war in den Anfangsjahren dadurch beeinträchtigt, dass keine Medikamente zur Verfügung standen, die die akute Abstoßung des transplantierten Organs unterdrücken konnten, ohne gleichzeitig das Risiko für lebensgefährliche Infektionen zu erhöhen. Erst mit der Anwendung von Cyclosporin A als Basis für eine Triple-Immunsuppression mit Azathioprin und Steroiden wurde ein entscheidender Durchbruch zur Verbesserung der Überlebensrate nach Herztransplantation erzielt. Aufgrund des ausgeprägten Nebenwirkungsprofils dieser Medikamente wurde nach neuen Immunsuppressiva gesucht, mit dem Ziel, bei verbesserter immunsuppressiver Wirkung das Spektrum an unerwünschten Wirkungen zu reduzieren. Als Alternativen zu Cyclosporin A und Azathioprin wurden Tacrolimus und Mycophenolsäure entwickelt. Von beiden Medikamenten konnte gezeigt werden, dass sie gegenüber Cyclosporin A und Azathioprin Vorteile bei der Behandlung von akuten Abstoßungen aufweisen. Eine signifikante Reduktion der unerwünschten Wirkungen konnte jedoch nicht erreicht werden. Neue Perspektiven eröffneten sich mit Rapamycin und IL-2-Rezeptorantagonisten. Durch ihre Kombination mit etablierten Immunsuppressiva konnte eine weitere Verbesserung in der Therapie akuter Abstoßungsreaktionen erreicht werden. Ihr Profil an unerwünschten Wirkungen sowie ihre immunsuppressiven Effekte im Langzeitverlauf konnten bisher noch nicht endgültig beurteilt werden. Das ultimative Ziel zur langfristigen Erhaltung der Transplantatfunktion ohne die Notwendigkeit für eine lebenslange Behandlung des Empfängers mit Immunsuppressiva stellt die Induktion von Toleranz des Empfängers gegenüber dem Spenderorgan dar. In tierexperimentellen Studien gelang dies durch die Kombination von spenderspezifischer Knochenmarktransplantation und Blockade der Kostimulation immunkompententer Lymphozyten des Empfängers. Bevor diese Therapie jedoch in klinischen Studien evaluiert werden kann, muss ihre Erprobung in Großtierversuchen erfolgen.

Summary

In the early years of heart transplantation, success of this therapy was limited by the lack of immunosuppressive drugs which could effectively suppress rejection without increasing the risk for life-threatening infection. Only the introduction of cyclosporin A as the basis for a triple immunosuppressive regimen including azathioprin and steroids improved survival after heart transplantation significantly. Since those immunosuppressants were associated with a wide spectrum of adverse events, a search for new agents with equivalent immunosuppressive activity and a reduced array of side effects was initiated. This led to the development of tacrolimus and mycophenolate mofetil as alternatives for cyclosporin A and azathioprin, respectively. Several clinical studies indicated that tacrolimus and mycophenolate mofetil were associated with a greater immunosuppressive potential as compared to cyclosporin A and azathioprin. However, the spectrum of side effects was still not negligible. New perspectives arose with the availability of rapamycin and IL-2-receptor antagonists. The combination of these drugs with the established immunosuppressive drugs resulted in a more sufficient suppression of acute rejection. Their spectrum of side effects and long-term immunosuppressive efficacy, however, have not clearly been identified so far. The ultimate goal of transplantation, however, is the induction of recipient tolerance towards the transplanted organ without the need for lifelong immunosuppression. Animal studies have shown that tolerance is inducible by simultaneous donor-specific bone marrow transplantation and costimulatory blockade of the recipient. Before this concept can be evaluated in the clinic, its test in large animal models is required.