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Tumor-Immunzell-Interaktion und Seneszenz-assoziierte Moleküle im kolorektalen Karzinom

Tumor-immune cell interaction and senescence-associated molecules in colorectal carcinoma

  • Referate: Preisträgerinnen und Preisträger – Promotionspreis
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Zusammenfassung

Hintergrund

Ausgelöst durch potenziell protumorigene, zellschädigende Ereignisse stellt zelluläre Seneszenz eine Barriere gegen maligne Entartung dar. Seneszenzinduktion führt zu Veränderungen auf zellulärer Ebene (Chromatinstruktur, Metabolismus, Zellzyklusarrest) und alteriert die Interaktion der seneszenten (Tumor‑)Zellen mit ihrer Mikroumgebung. Seneszente Zellen modellieren die Tumor-Immunüberwachung, induzieren aber durch das veränderte Sekretom auch promaligne Prozesse.

Ziel der Arbeit

In dieser Arbeit werden Nachweismethoden und prognostische Implikationen zellulärer Seneszenz im kolorektalen Karzinom (CRC) untersucht und es soll zum Verständnis der Interaktion seneszenter CRC-Zellen mit dem Immunsystem beigetragen werden.

Material und Methoden

Seneszenz-assoziierte Moleküle wurden immunhistochemisch an einem Tissue Microarray (TMA) von n = 598 CRC-Patienten untersucht. Eine Korrelation der Expression mit krankheitsspezifischem Überleben (DSS) und progressionsfreiem Überleben (PFS) wurde untersucht. An konsekutiven TMA-Schnitten wurde die räumliche Beziehung p21- und CD8-positiver Zellen untersucht. In vitro wurde Seneszenz an CRC-Zelllinien induziert und deren Interaktion in Ko-Kultur mit verschiedenen Immunzelllinien funktionell untersucht.

Ergebnisse

Die Expression Seneszenz-assoziierter Moleküle und die räumliche Beziehung zwischen p21- und CD8-positiven Zellen korrelieren signifikant mit DSS und PFS. Sowohl die Abwesenheit als auch eine extrem hohe Expression Seneszenz-assoziierter Moleküle sind mit einer negativen Prognose verknüpft. In vitro werden seneszente CRC-Zellen dosisabhängig durch Immunzellen über direkten Zell-Zell-Kontakt und Apoptoseinduktion eliminiert.

Diskussion

Als Nachweis einer wichtigen Barrierefunktion gegen maligne Entartung haben Seneszenzmarker signifikante prognostische Relevanz im CRC. Unsere Ergebnisse verdeutlichen darüber hinaus den pleiotropen Effekt zellulärer Seneszenz in vivo. Die Auswirkungen zellulärer Seneszenz sind abhängig von der Mikroumgebung und der Immunüberwachung seneszenter Zellen.

Abstract

Background

Cellular senescence permanently arrests the cell cycle of premalignant cells following protumorigenic stimuli, counteracting tumor progression. Senescence induction leads to phenotypic and metabolic changes and alters the interaction with the cells’ microenvironment. This mediates tumor immunosurveillance but bears promalignant potential and may contribute to disease progression.

Objectives

Our study aims to investigate the prognostic potential of senescence markers in colorectal carcinoma (CRC) and to understand the interaction of senescent tumor cells and immune cells.

Materials and methods

Immunohistochemical markers were studied on a tissue microarray (TMA) containing tumor tissue of n = 598 CRC patients and were evaluated using digital image analysis. Results were correlated with disease-specific survival (DSS) and progression-free survival (PFS). Consecutive TMA sections were stained for senescence markers and immune cell markers to analyze the spatial relation of those cell populations. Senescence was induced in CRC cell lines in vitro and co-cultures with various immune cell lines were established to study the interactions.

Results

Expression of different senescent-associated markers is associated with increased or decreased DSS and PFS. Close proximity of p21+ senescent tumor cells and CD8+ immune cells correlates with increased DSS and PFS. In vitro, senescent cells were dose-dependently eliminated by immune cells, which is facilitated via direct cell–cell contact and induction of apoptosis.

Conclusions

Depicting the initiation of this important anti-tumor mechanism, markers of cellular senescence are of significant prognostic relevance in CRC. Moreover, our results show the pleiotropic effect of senescence in vivo. Absence as well as exceeding expression of senescence markers are associated with a negative prognosis in CRC. The impact of cellular senescence depends on the tumor microenvironment and the immunosurveillance of senescent cells. Proximity analyses of senescent cells and tumor-infiltrating immune cells have significant prognostic relevance and reflect this.

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Authors and Affiliations

  1. Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland

    Franziska Kellers

  2. Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel, Deutschland

    Franziska Kellers

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  1. Franziska Kellers
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Correspondence to Franziska Kellers.

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Interessenkonflikt

F. Kellers gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Die an Patientenmaterial durchgeführten Untersuchungen wurden von der Ethikkommission der Landesärztekammer Rheinland-Pfalz geprüft (ref. no. 837.075.16 (10394)). Ein schriftliches Einverständnis der Studienteilnehmer war nicht notwendig.

The supplement containing this article is not sponsored by industry.

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Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.

Die ausführliche Version dieses Artikels, der auch die Abbildungen entstammen, findet sich in der englischen Originalpublikation [18], welche Teil der medizinischen Doktorarbeit von Franziska Kellers (https://doi.org/10.25358/openscience-9340) ist: Kellers F, Fernandez A, Konukiewitz B, Schindeldecker M, Tagscherer KE, Heintz A, et al. (2022) Senescence-Associated Molecules and Tumor-Immune-Interactions as Prognostic Biomarkers in Colorectal Cancer. Front Med 9:865230.

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Kellers, F. Tumor-Immunzell-Interaktion und Seneszenz-assoziierte Moleküle im kolorektalen Karzinom. Pathologie 44 (Suppl 3), 113–120 (2023). https://doi.org/10.1007/s00292-023-01267-5

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