Zusammenfassung
Der Lupus erythematodes ist eine prototypische Autoimmunerkrankung, die durch genetische Prädisposition und durch Umweltfaktoren induziert werden kann. Pathomechanistisch besteht eine unkontrollierte Aktivierung des Immunsystems, das fälschlicherweise körpereigene Strukturen erkennt und eine schubweise Entzündung induziert. Die multifaktorielle Genese basiert zumeist auf einem polygenen Vererbungsmodell, bei dem mehrere, häufige Genvarianten das Risiko der Krankheitsentstehung erhöhen. Viele dieser Polymorphismen sind erst in den letzten Jahren durch genomweite Assoziationsstudien identifiziert worden. Monogene Formen des Lupus erythematodes sind sehr selten. Ihre pathogenetische Aufklärung ist wesentlich für die Identifikation der Erkrankungsmechanismen, wie die Geschichte der Entdeckung von Komplementdefekten bei Patienten mit Lupus erythematodes zeigt. Der monogen autosomal-dominant vererbte familiäre Chilblain-Lupus ist durch kälteinduzierte Infiltrate an den Akren charakterisiert, die sich in der frühen Kindheit manifestieren. Die molekulare Aufklärung der Erkrankung zeigte, dass Defekte in der intrazellulären Elimination von Nukleinsäuren durch eine Typ-IFN-abhängige Aktivierung des angeborenen Immunsystems Autoimmunität und speziell einen Lupus erythematodes verursachen können. Dieser Mechanismus erweitert das Konzept der Lupuspathogenese: Nicht nur extrazelluläre, sondern auch intrazelluläre Defekte der Antigenelimination können zur Aktivierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems führen.
Abstract
Lupus erythematosus is a prototypic autoimmune disease that can be triggered in genetically predisposed individuals by environmental exposures. The disease is based on an uncontrolled activation of the immune system that recognizes self antigens and induces inflammatory disease flares. The multifactorial pathogenesis is based on a polygenic model of inheritance with multiple various susceptibility genes elevating the disease risk. Many of these polymorphisms have been recently identified by genome-wide association studies. Monogenic forms of lupus erythematosus are rare. The identification of their underlying pathogenesis is important for the recognition of main mechanistic pathways in lupus as demonstrated by the history of defects in the complement system. The monogenic, autosomal dominant inherited familial chilblain lupus is characterized by cold-induced infiltrates on acral locations occurring in early childhood. Molecular exploration of the disease pathogenesis revealed that autoimmunity and especially lupus erythematosus can be induced by defects in intracellular elimination of nucleic acids and the subsequent type I-IFN-dependent activation of the innate immune system. This mechanism extends the concept of lupus pathogenesis: both defects in the extra- and intracellular elimination of autoantigens can lead to activation of the innate and adaptive immune system
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Danksagung
Die Autorin dankt Frau Prof. Dr. Min Ae Lee-Kirsch für die Diskussion und die konstruktiven Hinweise bei der Erstellung des Manuskriptes.
C. Günther erhielt eine Förderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (GU1212/1-1 und GU 1212/1-2).
Author information
Authors and Affiliations
Corresponding author
Ethics declarations
Interessenkonflikt
C. Günther gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigten oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.
CME-Fragebogen
CME-Fragebogen
Bei den meisten betroffenen Patienten ist der Lupus erythematodes …
autosomal-dominant vererbt.
autosomal-rezessiv vererbt.
multifaktoriell bedingt.
monogen bedingt.
nur durch Umweltfaktoren bedingt.
Monogene Erkrankungen …
basieren auf Mutation in einem Gen.
sind aufgrund der Seltenheit klinisch uninteressant.
sind oft weniger schwer als polygene Formen.
sind häufiger als polygene Formen.
sind genetisch schwerer aufzuklären als polygene Formen.
Folgende Aussage zu genomweiten Assoziationsstudien bei Lupuspatienten trifft nicht zu:
Folgende Aussage zu genomweiten Assoziationsstudien bei Lupuspatienten trifft nicht zu:
Sie werden an sehr großen Patientenkollektiven durchgeführt.
Durch sie können vor allem sehr seltene monogene Erkrankungsformen identifiziert werden.
Durch sie identifizierte Mutationen bedingen oft nur eine geringe Steigerung des Erkrankungsrisikos.
Durch sie konnten in den letzten Jahren zahlreiche genetische Varianten identifiziert werden, die für die Entwicklung eines Lupus erythematodes prädisponieren.
Die identifizierten Polymorphismen sind nicht immer spezifisch für den Lupus erythematodes.
Folgende Aussage zum klinischen Spektrum des Lupus erythematodes trifft nicht zu:
Akute kutane Lupusveränderungen sind oft mit einer Systembeteiligung assoziiert.
Der monogene familiäre Chilblain-Lupus tritt bereits in früher Kindheit auf.
Der subakut kutane Lupus erythematodes kann nicht in einen systemischen Lupus erythematodes über gehen.
Der sporadische Chilblain-Lupus ist eine Unterform des chronisch kutanen Lupus erythematodes.
Der monogene familiäre Chilblain-Lupus weist sehr häufig Symptome eines systemischen Lupus erythematodes auf.
In der Pathogenese des Lupus erythematodes sind nicht wichtig:
Toleranzverlust des Immunsystems gegenüber körpereigenen Antigenen
Defekte in der Beseitigung apoptotischen oder nekrotischen Materials
Immunkomplexbildung
Sekretion des Zytokins Interferon-α
Verminderte Sekretion von Defensinen
Sie haben den Verdacht, dass Ihr Patient an einem subakut kutanen Lupus erythematodes leiden könnte. Welcher HLA-Typ ist mit dieser Erkrankung assoziiert und kann diagnostisch bestimmt werden?
HLA-DR3
HLA-B27
HLA-cw7
HLA-B*1502
HLA-B*5701
Bereits seit vielen Jahren bekannte, monogene Lupusformen basieren auf Mutationen …
im Gerinnungssystem.
in den Komplementkomponenten.
im IL-2-Rezeptor.
in Filaggrin.
in Defensinen.
Zu den monogenen Lupusformen gehören nicht Erkrankungen mit Mutation in …
TREX1.
C1q.
DNASE1L3.
NFkB.
Proteinkinase Cδ
Ein Patient mit narbigen Veränderungen der Finger und lividen, ulzerierenden Infiltraten an den Akren im Winter berichtet über den Beginn dieser Veränderungen seit früher Kindheit. Seine Mutter und Großmutter seien ebenfalls betroffen gewesen, und seine Schwester leidet an ähnlichen Kälte-getriggerten Hautveränderungen an Zehen, Fingern und Ohren. Welche seltene Erkrankung sollten Sie differenzialdiagnostisch erwägen?
Systemische Sklerodermie
Familiärer Chilblain-Lupus
Raynaud-Syndrom
Lupus vulgaris
PAPA-Syndrom
Der familiäre Chilblain-Lupus kann ausgelöst werden durch Mutation in …
PTPN22.
OX40L.
TREX1.
IL-10.
TNF-α.
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Günther, C. Genetik des Lupus erythematodes. Hautarzt 66, 121–130 (2015). https://doi.org/10.1007/s00105-014-3570-0
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DOI: https://doi.org/10.1007/s00105-014-3570-0